Radboudumc

print
Gen ontdekt voor Walker-Warburg syndroom
 
 
23-04-2012

Defecte suikerkoppeling leidt tot ernstige verstandelijke handicap en spierziekten

Onderzoekers van het UMC St Radboud en het Wellcome Trust Sanger Institute hebben een nieuw gen gevonden dat het ernstige Walker-Warburg syndroom veroorzaakt. Het gen speelt een belangrijke rol bij het vastmaken van suikers aan het eiwit dystroglycan. Worden die suikers niet goed vastgemaakt, dan kan het eiwit zijn werk niet meer doen. Dat leidt niet alleen tot ernstige hersen- en oogaandoeningen, zoals het Walker-Warburg syndroom, maar ook tot diverse spierziekten. Dit maakt de ontdekking van het gen extra interessant, schrijven ze in Nature Genetics.

Genen

Kinderen met het Walker-Warburg syndroom hebben ernstige hersenafwijkingen, oogafwijkingen en slecht functionerende spieren. De meeste kinderen overlijden al op jonge leeftijd aan deze zeldzame ziekte. “Ruim tien jaar geleden zijn we gestart met de zoektocht naar de oorzaak van dit syndroom”, zegt Hans van Bokhoven, hoogleraar genetica aan het UMC St Radboud. “Maar in plaats van één oorzaak hebben we nu al zes verschillende genen gevonden die Walker-Warburg veroorzaken. Samen met onderzoekers van het Wellcome Trust Sanger Institute hebben we nu een zevende gen ontdekt: het ISPD gen. Een belangrijk gen, want we vinden het bij vijftien procent van alle kinderen met Walker-Warburg. De zes genen die al eerder werden gevonden verklaren samen vijfendertig procent.”

Suikerstaarten

Het Walker-Warburg syndroom ontstaat doordat het eiwit dystroglycan niet goed functioneert. Met het eiwit zelf is echter niets mis. “Het probleem zit hem in de suikerstaartjes die eraan vastgemaakt worden”, zegt Van Bokhoven. “Dat vastplakken van verschillende suikerstaartjes is een complex proces dat veel fases doorloopt, waarbij steeds andere genen een rol spelen. Een fout in een van die ‘regelgenen’ verstoort de werking van dystroglycan. De aandoeningen die dan ontstaan, hangen samen met de rol die het eiwit speelt.

Bij Walker-Warburg syndroom gaat het om hele ernstige hersenafwijkingen, omdat dystroglycan bij de opbouw van de hersenen en de communicatie tussen hersencellen een onmisbare rol speelt. Maar bij andere foutjes in dystroglycan ontstaan bijvoorbeeld ernstige en minder ernstige spierziekten en verloopt de ontwikkeling van de hersenen normaal. Als je al deze aandoeningen bij elkaar optelt – in medische termen spreken we dan van dystroglycanopathiën – dan gaat het om veel patiënten.”

Eiwitmodificaties

Dat maakt de ontdekking van dit nieuwe gen extra interessant. Het geeft niet alleen nieuwe informatie over het Walker-Warburg syndroom, waardoor meer families geholpen kunnen worden met erfelijkheidsonderzoek, maar het leidt ook tot fundamentele biologische kennis over de manier waarop suikerstaarten aan het eiwit dystroglycan worden gezet. Van Bokhoven: “De afgelopen jaren is steeds duidelijker geworden hoe belangrijk die eiwitmodificaties zijn. De ontrafeling van deze extra code, bovenop de genetische code, is essentieel om de exacte werking van veel eiwitten te begrijpen en te verklaren. Mogelijk functioneert de helft van alle eiwitten in ons lichaam pas nadat daar de juiste suikerstaartjes en aan zijn vastgemaakt.”

Gerecycled eiwit

Samen met het Wellcome Trust Sanger Institute is ook onderzocht elke functie het ISPD gen precies heeft. Dat is moeilijk omdat het gen - en het bijbehorende eiwit - in prokaryoten zoals bacteriën een hele andere functie heeft dan in gewervelde dieren. Van Bokhoven: “Het lijkt erop dat het oorspronkelijke eiwit in de loop van de evolutie in twee stukken is gebroken en die daarmee ook een andere functie hebben gekregen.” In het Sanger Institute werd bij zebravissen het ISPD-gen uitgeschakeld om te zien wat daarvan het effect zou zijn. Yung-Yao Lin, geneticus in het Sanger Institute en mede onderzoeksleider: “De ISPD-mutante zebravisjes hadden hersenaandoeningen zoals een waterhoofd, spierdystrofieën en oogafwijkingen.

Ook hadden deze visjes een verstoring in de aanzet van suikergroepen aan het dystroglycan eiwit. De effecten zijn dus vergelijkbaar met die we bij de mens zien, waarmee dus onomstotelijk wordt aangetoond dat het gen inderdaad betrokken is bij Walker-Warburg syndroom.” De exacte functie van het gen hebben de onderzoekers daarmee nog niet te pakken en ook moeten er nog meer genen worden opgespoord zodat alle patiënten een genetische diagnose kunnen krijgen. Zoals aangetoond in de huidige samenwerking tussen Wellcome Trust Sanger Institute en het UMC St Radboud kan de verdere bundeling van genetisch onderzoek bij mens en zebravis een belangrijke rol spelen bij het ophelderen van deze vragen.

Direct naar

Pers

Voor het aanvragen van interviews met medewerkers, het maken van foto’s, radio- en televisieopnames of voor andere informatie neemt u contact op met de persvoorlichters van het UMC St Radboud.