Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) is betrokken bij de eliminatie van fluoropyrimidines (zoals 5-fluorouracil, capacetabine en tegafur) uit het lichaam. Deze medicatie wordt vaak gebruikt bij de behandeling van tumoren. Literatuur geeft aan dat er grote intra- en inter-individuele variatie is in de DPD enzymactiviteit. Dit is een observatie die overeenkomt met onze bevindingen in de DPD-enzymdiagnostiek.
Variatie in de enzymactiviteit is gedeeltelijk te verklaren door genetische variatie in het DPYD-gen dat codeert voor het DPD-enzym maar ook comedicatie kan een effect hebben op de DPD-activiteit. Personen met een verlaagde DPD-enzymactiviteit (3-5% van de populatie) hebben een verlaagde klaring van fluoropyrimidines en daarmee een toegenomen halfwaardetijd van de medicatie dat resulteert in een verhoogd risico op de ontwikkeling van dosis afhankelijke (levensbedreigende) bijwerkingen (zoals myelosuppressie, mucositis, neurotoxiciteit, hand–voet syndroom en diarree) (1).
Om zo veel mogelijk gevallen van een DPD-deficiënte te detecteren bieden wij diagnostiek aan die bestaat uit een combinatie van DPD enzymactiviteit met een genetische analyse van vier varianten in het DPYD gen (DPYD*2A, DPYD*13,c2846A>T (rs67376789) en1129-5923C>G (rs75017182) die geassocieerd zijn met een verlaagde DPD-enzymactiviteit. Deze combinatie biedt meerwaarde omdat genetische analyse van de meest voorkomende varianten in het DPYD-gen niet alle gevallen van een verlaagde DPD-enzymactiviteit verklaren. Een verlaagde enzymactiviteit kan ook ontstaan door de aanwezigheid van andere zeldzame genetische varianten in het DPYD-gen. Recente studies geven aan dat ook gehele of gedeeltelijke deleties van het DPYD gen kunnen voorkomen (2). Deze deleties worden niet geïdentificeerd door het screenen van alleen de meest voorkomende varianten in het DPYD-gen maar de personen met een deletie hebben wel een verlaagde enzymactiviteit.
Een recente meta-analyse heeft aangetoond dat van personen met een variant in het DPYD gen (DPYD*2 of rs67376789) ~70% ernstige bijwerkingen ontwikkelt tijdens de behandeling met fluoropyrimidines terwijl maar ~30% van de patiënten zonder deze varianten een bijwerking ontwikkelden.(3) Een tweede studie laat zien dat dosering op basis van de DPD enzymactiviteit resulteert in een vermindering van ernstige bijwerkingen van 22% in patiënten behandeld met een standaard 5-fluorouracil dosis tot 9% in patiënten behandeld met een op de enzymactiviteit gebaseerde 5-fluorouracil dosis.(4)
Referenties
1) Deenen MJ, Cats A, Mandigers CM, Soesan M, Terpstra WE, Beijnen JH, Schellens JH. Prevention of severe toxicity from capecitabine, 5-fluorouracil and tegafur by screening for DPD-deficiency. Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A4934.
2) van Kuilenburg AB, Meijer J, Mul AN, Meinsma R, Schmid V, Dobritzsch D, Hennekam RC, Mannens MM, Kiechle M, Etienne-Grimaldi MC, Klümpen HJ, Maring JG, Derleyn VA, Maartense E, Milano G, Vijzelaar R, Gross E. Intragenic deletions and a deep intronic mutation affecting pre-mRNA splicing in the dihydropyrimidine dehydrogenase gene as novel mechanisms causing 5-fluorouracil toxicity. Human Genetics 2010;128:529-38
3) Terrazzino S, Cargnin S, Del Re M, Danesi R, Canonico PL, Genazzani AA. DPYD IVS14+1G>A and 2846A>T genotyping for the prediction of severe fluoropyrimidine-related toxicity: a meta-analysis. Pharmacogenomics. 2013;14:1255-72.
4) Yang CG, Ciccolini J, Blesius A, Dahan L, Bagarry-Liegey D, Brunet C, Varoquaux A, Frances N, Marouani H, Giovanni A, Ferri-Dessens RM, Chefrour M, Favre R, Duffaud F, Seitz JF, Zanaret M, Lacarelle B, Mercier C. DPD-based adaptive dosing of 5-FU in patients with head and neck cancer: impact on treatment efficacy and toxicity. Cancer Chemother Pharmacol. 2011;67:49-56.