Mitochondriele aandoeningen Dossier

Mitochondriële aandoeningen, of energiestofwisselingsziekten, is een verzamelnaam voor alle aandoeningen waarbij de energiestofwisseling niet goed functioneert. Onderzoek naar mitochondriële aandoeningen valt onder het thema Mitochondrial Diseases en vindt plaats in de onderzoeksinstituten Radboud Institute for Molecular Life Science en het Radboud Institute for Health Sciences.

Wat zijn mitochondriele aandoeningen?


Energiefabriek van de cel

Mitochondriën worden ook wel de energiefabrieken van het lichaam genoemd omdat hier energierijke stoffen als vetten en suikers afgebroken worden

lees meer

Energiefabriek van de cel

Mitochondriën (enkelvoud mitochondrion) zijn onderdelen van een lichaamscel. Ze hebben verschillende vormen, afhankelijk van de cel waarin ze voorkomen. Ze kunnen bolvormig zijn,of niervormig of ze vormen een filamenteus netwerk. Het aantal mitochondriën per cel verschilt per celtype. De mitochondriën in de cel vormen netwerken tot in alle uithoeken van de cel. Ze zijn ontzettend klein: ze hebben een diameter van een micrometer, duizend maal kleiner dan een millimeter. Het worden ook wel de energiefabrieken van het lichaam genoemd omdat hier energierijke stoffen als vetten en suikers afgebroken worden. De mitochondriën gebruiken de afbraakproducten om het energierijke ATP te produceren. Bij de omzetting van ATP komt de energie vrij. Cellen gebruiken deze energie om te kunnen functioneren.

Oorzaak

De oorzaak van een mitochondriële aandoening is meestal een fout in ons erfelijk materiaal, het DNA. Dit kan het DNA van de kern van de lichaamscel zijn (het kern DNA), maar ook het DNA van het mitochondrion zelf (mitochondrieell DNA). De plaats van de fout in het DNA (kern of mitochondrion) maakt uit voor de manier waarop de aandoening overerft.
DNA is te vergelijken met de bouwtekening van een huis, waarop staat hoe het lichaam eiwitten moet bouwen. Deze mitochondriën hebben de eiwitten nodig om energie te maken. Bij een mitochondriële aandoening zorgen veranderingen in het DNA ervoor dat de eiwitten die nodig zijn om energie vrij te maken, niet goed functioneren of niet worden aangemaakt. Zo’n verandering in het DNA noemen we een mutatie. Van een deel van de mensen met een mitochondriële aandoening is bekend welke verandering in het DNA de ziekte veroorzaakt, maar voor een groot deel van de mensen is de oorzaak nog niet gevonden. Ook is een mitochondriële aandoening nog niet te genezen. De behandeling bestaat uit het behandelen van de klachten, de oorzaak kan nog niet worden aangepakt.

Klachten en symptomen

Mitochondriële aandoeningen zijn veel verschillende ziekten met uiteenlopende klachten. Soms hebben patiënten in één orgaan of weefsel klachten, maar vaak zijn er meerdere organen aangedaan waardoor de klachten uitgebreider en heel gevarieerd zijn. Klachten die veel voorkomen zijn: spierzwakte, spierpijn, lage spierspanning, vermoeidheid, ontwikkelingsachterstand, problemen met zien en/of horen, hartspierproblemen of hartritmestoornissen, groeiproblemen, ademhalingsproblemen, suikerziekte en schildklierziekte.
Welke klachten optreden, wanneer deze ontstaan, in welke volgorde en hoe ernstig deze zijn, hangt af van het type aandoening dat de patiënt heeft en ook van het aantal mitochondriën dat ziek is.

Kern DNA en mitochondrieel DNA

Onze lichaamscellen bevatten verschillende soorten DNA, dragers van ons erfelijk materiaal. Normaal gesproken bevat iedere lichaamscel 46 chromosomen, verdeeld over 23 paren. Deze bevinden zich in de kern van onze lichaamscellen, het kern DNA. Van elk paar chromosomen is één afkomstig van de vader en het andere chromosoom van de moeder. De paren 1 t/m 22 zijn voor man en vrouw gelijk. Het 23e paar bevat de geslachtschromosomen. Dit zijn voor vrouwen twee X-chromosomen, en voor mannen één X-chromosoom en één Y-chromosoom.

Mitochondriën zijn organellen die in bijna alle lichaamscellen voorkomen. De enige cel zonder mitochondrieel DNA is de rode bloedcel. Uniek aan de mitochondriën is dat ze zelf een eigen soort chromosoom hebben, het mitochondrieel DNA.

 

Waarom onderzoek mitochondriële aandoeningen?

Er is geen medicijnbehandeling die de ziekte stopt of geneest. Het Radboudumc hoopt daar verandering in te brengen.

lees meer

Waarom onderzoek mitochondriële aandoeningen?

Mitochondriële aandoeningen, of energiestofwisselingsziekten, is een verzamelnaam voor alle aandoeningen waarbij de energiestofwisseling niet goed functioneert. Mitochondriën zijn de energiefabrieken van het lichaam. Wanneer deze niet goed werken, ontstaat er een tekort aan energie en komen er schadelijke stoffen vrij in de cel. Hierdoor functioneren organen die veel energie verbruiken, zoals de hersenen, het hart en de spieren, langzamer of onvoldoende. Dit veroorzaakt meestal al op jonge leeftijd klachten, maar soms uit de ziekte zich pas op volwassen leeftijd. Mitochondriële aandoeningen komen voor bij ongeveer een op de vijfduizend levend geborenen. Een deel van de patiënten overlijden al op de kinderleeftijd, andere hebben een progressief ziektebeeld met een veelheid aan klachten en symptomen. Er is geen medicijnbehandeling die de ziekte stopt of geneest. Het Radboudumc hoopt daar verandering in te brengen.

Impact van ons onderzoek

Door onderzoek te doen naar mitochondriën hoopt het Radboudumc mitochondriële aandoeningen te begrijpen.

lees meer

Impact van ons onderzoek

Door onderzoek te doen naar mitochondriën hoopt het Radboudumc mitochondriële aandoeningen te begrijpen. Met deze kennis willen onderzoekers proberen mitochondriële aandoeningen te voorkomen en te behandelen. Uiteindelijk is op termijn genezing het doel. Het onderzoek naar mitochondriën geeft daarnaast ook nog belangrijke informatie over het proces van veroudering, waardoor er ook meer inzicht komt in ziekten als kanker, Parkinson en Alzheimer.

Onderzoek mitochondriële aandoeningen

Onderzoek naar mitochondriën is een belangrijk onderzoeksthema binnen het Radboudumc.

  • Het Radboud Center for Mitochondrial Medicine doet zowel fundamenteel als klinisch onderzoek naar mitochondriën en mitochondriële aandoeningen. lees meer


    Onderzoeksthema

    Onderzoek naar mitochondriën is een belangrijk onderzoeksthema binnen het Radboudumc. Onder leiding van hoogleraar mitochondriële geneeskunde Jan Smeitink doet het Radboud Center for Mitochondrial Medicine zowel fundamenteel als klinisch onderzoek naar mitochondriën en mitochondriële aandoeningen. Wetenschappers met een (bio)chemische, (cel)biologische, farmacologische, wiskundige en klinische achtergrond werken samen binnen drie subthema’s om nieuwe strategieën te ontwikkelen. Enerzijds wordt er onderzoek gedaan om de kennis van de structuur en functie van mitochondriën te vergroten. Daarnaast bekijken wetenschappers hoe de mitochondriële stofwisseling is aangesloten op andere biologische processen in het lichaam en bestuderen zij de oorzaken van de verschillende mitochondriële aandoeningen. Een andere belangrijke tak van onderzoek is het toegepaste onderzoek waarin wetenschappers op zoek gaan naar betere diagnostische tests en nieuwe medicijnen. Hierbij horen ook klinische studies waarbij gekeken wordt of een nieuw medicijn werkt bij mensen met een mitochondriële aandoening. Het onderzoek vindt dus plaats op drie fronten, van molecuul tot mens tot populatie, waarbij veel disciplines met elkaar samenwerken.

    Energievoorziening

    Onze lichaamscellen maken uit voedsel energie vrij om activiteiten en processen mogelijk te maken zoals het samentrekken van spiervezels, het vrijmaken van warmte voor onze temperatuurregulatie en voor het leveren van bouwstoffen om nieuwe cellen te maken. Maar voordat we de vetten en suikers uit onze voeding kunnen gebruiken, moet er iets mee gebeuren. De mitochondriën zorgen er in twee stappen voor dat de basisbrandstof ‘acetyl-CoA’ wordt omgezet naar energie. In de eerste stap ontstaan water, koolzuur en elektronenrijke moleculen. Deze moleculen worden vervolgens in de zogenoemde ‘ademhalingsketen’ samen met zuurstof omgezet in het energierijke molecuul ATP. De ademhalingsketen is een naam voor een aantal eiwitcomplexen die achter elkaar zijn gekoppeld. ATP is een soort moleculaire accu met energie.

    Defecte eiwitten

    Biochemicus Leo Nijtmans doet onderzoek naar de moleculaire mechanismen die leiden tot erfelijke stofwisselingsaandoeningen om deze beter te begrijpen. Leo Nijtmans: “We richten ons vooral op defecten in het grootste eiwitcomplex van de ademhalingsketen, complex I. Complex I bestaat uit wel 44 eiwitten en is de generator in de cel die zorgt voor de energielevering. Om die eiwitten op de goede manier in het complex te zetten, zijn weer hulpeiwitten nodig. We onderzoeken welke eiwitten en hulpstoffen nodig zijn om dit complex te vormen. We kijken dus vooral hoe het energieproces gereguleerd wordt. Inmiddels hebben we op deze manier al vele mitochondriële aandoeningen kunnen verklaren uit erfelijk bepaalde defecten aan eiwitten die deel uitmaken van dit complex. Dit is belangrijk, want als we precies weten hoe een aandoening ontstaat, biedt dit aangrijpingspunten voor verbetering of therapie.”

    Mitochondrieel DNA

    Moleculair bioloog Hans Spelbrink doet onderzoek naar het DNA in de mitochondriën zelf. Hans Spelbrink: “Mitochondriën zijn uniek omdat ze de enige celcompartimenten zijn die naast de kern nog een eigen DNA hebben. Dit DNA codeert voor 13 belangrijke eiwitten die betrokken zijn bij de ademhalingsketen om het lichaam van ATP te voorzien. Alleen om die 13 eiwitten te maken zijn wel 200 tot 300 aanvullende eiwitten nodig waarvan de genen op ons kern DNA liggen.”

    Afwijkingen in het mitochondrieel DNA kunnen leiden tot allerlei ziekten zoals spierziekten, stofwisselingsaandoeningen, diabetes en neurodegeneratieve aandoeningen als Parkinson. Hans Spelbrink onderzoekt hoe dit mitochondrieel DNA onderhouden wordt: “Iedere cel heeft veel mitochondriën en ieder mitochondrion heeft normaal gesproken mitochondrieel DNA;  het aantal kopieën mitochondrieel DNA in de verschillende celtypen is verschillend.. In tegenstelling tot de chromosomen van de celkern erft mitochondrieel DNA enkel van de moeder over. Doordat er veel mitochondrieel DNA kopieën zijn is het aandeel afwijkend mitochondrieel DNA een geleidelijke schaal en kan tussen de nul en honderd procent liggen. Bij een bepaald percentage afwijkend mitochondrieel DNA, word je ziek. Hoe hoger het percentage, hoe meer kans daarop. Welk percentage dit is, hangt af van het type mutatie, maar ook van het type weefsel. Dit percentage bepaalt dus of je de ziekte krijgt, hoe ernstig deze is en op welke leeftijd de ziekte ontstaat. Dit is een complex proces. Allerlei eiwitten zorgen ervoor dat het mitochondrieel DNA zich op de juiste manier vermenigvuldigt en verdeelt over de nieuwe mitochondriën en cellen.”

    Spelbrink bestudeert onder meer de organisatie van de eiwitten en het DNA in de mitochondriën, de wijze waarop het DNA wordt afgelezen en eiwitten worden aangemaakt en hoe afwijkingen in het DNA van de mitochondriën leiden tot bepaalde ziekten. “In eerste instantie richt ik me vooral op het fundamentele onderzoek, hoe werkt het proces nu precies? We werken veel met celkweken van menselijke tumorcellen die we met verschillende genetische technieken maken, soms ook met muismodellen. Met kleuringstechnieken als immunofluorescentie maken we het mitochondrieel DNA zichtbaar in de cellen.”

    Veroudering

    Het onderzoek naar mitochondriën geeft ons ook belangrijke informatie over het verouderingsproces en inzicht in ziekten als kanker, Parkinson en Alzheimer. Leo Nijtmans: “Een voorbeeld: kankercellen hebben bouwstoffen nodig om te kunnen groeien. Daarom zetten zij de mitochondriën op een laag pitje zodat er minder bouwstoffen omgezet worden in ATP, maar deze juist beschikbaar zijn voor groei en celdeling. Dit inzicht biedt mogelijkheden: als het zou lukken de energievoorziening een nieuwe richting op te sturen, kunnen we de kanker remmen. Een ander voorbeeld: de energiestofwisseling van mensen in een koud klimaat verschilt van die van mensen in een warme omgeving. In normale omstandigheden is onze energievoorziening erop gericht zo min mogelijk warmte te verliezen als ‘lekkage.’ Je zou dit mechanisme ook juist kunnen gebruiken om het lichaam meer warmte te laten produceren.”
     
    Mitochondriële aandoeningen zijn op deze manier gekoppeld aan andere aandoeningen en de kennis daarover kan breed worden gebruikt. Leo Nijtmans vervolgt: “Zo is het doel van complex I om ATP te maken, maar hierbij komen veel schadelijke reactieve zuurstofradicalen vrij. Als dit proces te snel gaat, ontstaat er afbraak van lichaamscellen zoals bij neurodegeneratieve afwijkingen als Parkinson of Alzheimer. Een andere theorie is dat mitochondriën een belangrijke rol spelen in het verouderingsproces. Dit werkt als volgt: bij ons stofwisselingsproces komt er enerzijds energie vrij, maar anderzijds ook vrije zuurstofradicalen. Deze radicalen zorgen voor meer mutaties in het DNA van de mitochondriën zelf. Hierdoor gaat de ademhalingsketen minder goed functioneren, met meer schade tot gevolg. Dit herhaalt zich, waardoor steeds meer afbraak van lichaamscellen ontstaat. Stel dat je dit proces zou kunnen voorkomen, dan zou je in theorie het verouderingsproces kunnen stoppen.”

    De patiënt

    Onder leiding van hoogleraar mitochondriële geneeskunde Jan Smeitink doen we ook veel klinisch onderzoek. Smeitink is kinderarts en directeur van het Radboud Center for Mitochondrial Medicine. “Ons doel is het vergroten van het welzijn van patiënten. De patiënt staat dan ook altijd centraal. Klinische gegevens worden gebruikt als uitgangspunt voor meer fundamenteel onderzoek en andersom wordt de kennis uit meer basaal onderzoek vertaald naar de kliniek,” vertelt Smeitink.

    Zo doet zijn groep onderzoek naar de verschillende klinische kenmerken van kinderen met erfelijke metabole aandoeningen door groepen patiënten langdurig in de tijd te volgen en door het ontwikkelen en valideren van klinische uitkomstmaten, diagnostische richtlijnen en prognostische scoresystemen die door artsen in de praktijk kunnen worden gebruikt.

    Verder vindt onderzoek plaats naar het optimaliseren van de diagnostiek, het ontdekken van biomarkers en de ontwikkeling van geneesmiddelen. Smeitink: “Omdat we het belangrijk vinden dat de gemeenschappelijke belangen van patiënten zo goed mogelijk worden behartigd, hebben we een patiëntenadviesraad in het leven geroepen. Dit is een onafhankelijk orgaan dat meedenkt en ons van advies voorziet.”

    Populatie

    Hoogleraar mitochondriële geneeskunde Jan Smeitink: “Metabole aandoeningen, waartoe de energiestofwisselingsziekten behoren, zijn doorgaans zeldzame, ernstige ziekten met een progressief beloop. Het is dan ook belangrijk elke patiënt in de wereld in kaart te brengen en ook internationaal samen te werken. Het Radboud Center for Mitochondrial Medicine vormt een Europees referentiecentrum met nationale en internationale samenwerking. Door grote patiëntcohorten langdurig te vervolgen, kunnen we deze ziekten steeds beter begrijpen en krijgen we inzicht in het ziektebeloop. Ook doen we al jaren onderzoek naar de erfelijke oorzaken van stoornissen in de energiestofwisseling en de gevolgen daarvan. Deze kennis over genetica kan weer consequenties hebben voor vragen in de kliniek, zoals bij prenatale diagnostiek en counseling, het geven van genetisch advies en bij de pre-implantatiediagnostiek dat plaatsvindt bij vruchtbaarheidsbehandelingen.”

Radboud Center for Mitochondrial Medicine

Een nationaal en internationaal erkend centrum voor patiëntenzorg, diagnostiek, erfelijkheidsadvisering en onderzoek bij mensen met een mitochondriële aandoening.

lees meer

Radboud Center for Mitochondrial Medicine

Het Radboudumc doet onderzoek naar de oorzaak en nieuwe behandelingen van mitochondriële aandoeningen. Daarvoor is binnen het Radboudumc het landelijk expertise centrum voor mensen met een stoornis in de mitochondriële energiehuishouding opgericht: het Radboud Center for Mitochondrial Medicine. Dit nationaal en internationaal erkende centrum zorgt voor patiëntenzorg, diagnostiek, erfelijkheidsadvisering en onderzoek bij mensen met een mitochondriële aandoening.

Spin-off Khondrion

Spin-offs zijn bedrijven die ontstaan vanuit het Radboudumc bij een kansrijke technische ontdekking.

lees meer

Spin-off Khondrion

Spin-offs zijn bedrijven die ontstaan vanuit het Radboudumc bij een kansrijke technische ontdekking. Khondrion doet onderzoek met verschillende stoffen die potentieel interessant zijn in de behandeling van mitochondriële aandoeningen. Ze zijn op zoek naar de genezing voor mitochondriële aandoeningen.
 
inloggen