Onderzoek Erfelijkheids­onderzoek Exoom­sequencing (WES)

Wat zijn genen en chromosomen?

In iedere cel van je lichaam zitten chromosomen. Op de chromosomen liggen genen. Een gen is een stukje DNA. Elk gen beschrijft de code van een kenmerk, die (mee)bepaalt hoe u er uit ziet en hoe uw lichaam werkt. Normaal gesproken bevat iedere lichaamscel 46 chromosomen, verdeeld over 23 paren. Van elk paar chromosomen is 1 chromosoom afkomstig van de vader en 1 van de moeder. De paren 1 tot en met 22 zijn voor mannen en vrouwen gelijk. Het 23e paar chromosomen bevat de geslachtschromosomen. Dit zijn voor vrouwen 2 X-chromosomen, en voor mannen 1 X-chromosoom en 1 Y-chromosoom.

Een chromosoom bestaat uit DNA en genen. Mensen hebben ongeveer 20.000 genen. Alle genen hebben een specifieke functie.  Als iemand een erfelijke aandoening heeft, functioneren één of meerdere genen niet goed. Dit komt omdat er genen ontbreken, er te veel zijn of omdat er een afwijking in een bepaald gen aanwezig is. Het opsporen van een fout in het DNA kan helpen bij het stellen van een diagnose bij de patiënt.  Dit kan ook van belang zijn voor  familieleden.

Het onderzoek

U heeft een gesprek met de arts, waarin uitleg wordt gegeven over de test. Indien u besluit om dit onderzoek te laten doen, wordt bloed afgenomen (5-20 ml, 1-2 buisjes). Soms is het ook nodig om bloed van de ouders van de patiënt af te nemen. De uitslag van het onderzoek is na ongeveer 3 maanden bekend. De arts zal afspraken met u maken over de wijze waarop de uitslag wordt besproken.
 

De uitslag

Na het onderzoek zijn 4 uitslagen mogelijk:

1. We vinden een afwijking in het DNA die zeker de oorzaak is van de erfelijke aandoening. Dit wordt met u besproken. Ook hoort u of deze DNA-afwijking bij andere familieleden aanwezig kan zijn en of zij een verhoogde kans hebben om de aandoening te krijgen.
2. We vinden geen afwijkingen in het DNA die de aandoening kunnen verklaren. We bespreken dan de eventuele mogelijkheden voor verder onderzoek met u.
3. We vinden één of meerdere veranderingen in het DNA waarvan de betekenis niet meteen duidelijk is. In dat geval is verder onderzoek nodig, bijvoorbeeld bij familieleden. U kunt zelf beslissen of u uw familie informeert en/of vraagt om mee te doen aan het onderzoek. Wij benaderen uw familie nooit zelf.
4. Het onderzoek is bedoeld om de oorzaak van de aanwezige aandoening op te sporen. Maar omdat bij het onderzoek meerdere genen worden onderzocht, is er ook een kleine kans dat er bij toeval een aanleg voor een andere ziekte wordt gevonden. Dit noemen we een nevenbevinding. We zouden bijvoorbeeld kunnen ontdekken dat iemand een verhoogde kans heeft op het krijgen van kanker of op een ziekte van de hartspier. Dit kan belangrijke gevolgen voor de patiënt zelf hebben, maar ook voor familieleden.
   Als er sprake is van een nevenbevinding, wordt dit besproken in een onafhankelijke commissie van specialisten. Als uit dit overleg blijkt dat het in belang van de patiënt is om deze informatie te hebben, dan brengt de commissie de arts op de hoogte van de nevenbevinding. Vervolgens bespreekt de arts de bevinding met u.

In alle gevallen brengt uw eigen arts u op de hoogte van de uitslag van het onderzoek.

Betrouwbaarheid en mogelijk­heden in de toekomst

Exoomsequencing is een goede test, maar de gevoeligheid van de test is geen 100%. Dit betekent dat er een kleine kans bestaat dat er een genetische afwijking aanwezig is, maar dat deze toch niet wordt gevonden.
Ook is het mogelijk dat we er later achter komen dat een verandering in een gen toch een ander gevolg heeft dan wij nu denken. Dit melden we aan uw behandelend arts. Hij of zij informeert u hierover.
 
Er kan bij het onderzoek geen afwijkingen worden gevonden, of een DNA-verandering waarvan de betekenis niet geheel duidelijk is. We raden u dan aan om over ongeveer 3-5 jaar opnieuw te informeren of er inmiddels meer bekend is. De kennis over de functie van genen en erfelijke aandoeningen neemt namelijk snel toe. Het is daarom goed mogelijk dat we nu geen oorzaak voor uw aandoening  vinden, maar in de toekomst wel.
 

Opslag van materialen en gegevens

Voor het onderzoek nemen we bloed af. Soms is het ook nodig dat we bloed afnemen bij ouders. Het opgewerkte materiaal slaan we op bij de afdeling Genetica, overtollig materiaal wordt niet opgeslagen.
 
Omdat we meer willen weten over erfelijke aandoeningen is het belangrijk om de gegevens van alle onderzochte patiënten te verzamelen. De onderzoeksgegevens worden daarom opgeslagen bij de afdeling Genetica van het Radboudumc. Dit doen we onder code. Dit houdt in dat we uw persoonsgegevens niet opnemen. Zo kunnen de gegevens anoniem met andere onderzoeksgroepen worden uitgewisseld. De code is in beheer van uw behandelend arts. Als de onderzoeker iets ontdekt wat voor u van belang is, dan wordt dit aan uw behandelend arts gemeld. Hij of zij zal u vervolgens informeren. Voor het onderzoek vragen wij uw schriftelijke toestemming. U heeft het recht om op elk moment uw toestemming in te trekken, zonder dat dit van invloed is op de kwaliteit van uw behandeling. Voor meer informatie of als u uw toestemming wilt veranderen, dan kunt u terecht bij uw arts.
 

Exoom analyse (WES/WGS)

Exoomsequencing, ook wel Whole Exome Sequencing (WES) genoemd, is een test waarbij het mogelijk is om alle exonen en de intronovergangen van de 20.000 genen (het exoom) van een patiënt te onderzoeken in één test. Bij deze test worden er zowel pathogene nucleotidevarianten, zoals missense, nonsense, splice site, als kopienummer varianten (deleties en duplicaties) gedetecteerd. Bij drie panels (verstandelijke beperking, multipele congenitale afwijkingen en Mendelioom) worden kopienummer varianten (CNV) genoomwijd geanalyseerd (bij MCA en Mendelioom vanaf 1 april 2019). Bij alle andere panels gebeurt dit enkel panelbreed. Op verzoek kan genoomwijd CNV analyse verricht worden bij ieder genpanel. In 2011 is de afdeling genetica begonnen met WES in diagnostiek. In februari 2019 is op ons lab de 17.000ste diagnostische exoom-analyse verwerkt.
 
Voor genetisch heterogene aandoeningen kunnen we met exoomsequencing efficiënter op zoek gaan naar de moleculaire oorzaak. Voor veelvoorkomende heterogene aandoeningen hebben wij panels ontwikkeld met hierin de bekende ziektegenen. Voor de aandoeningen die in deze panels voorkomen is het mogelijk om het betreffende genenpakket te laten onderzoeken (stap 1). Deze panelonderzoeken zijn inmiddels beschikbaar voor alle medische specialisten met uitzondering van panels erfelijke kanker, MCA (multiple congenitale afwijkingen) en Mendelioom. Deze panels kunnen uitsluitend door klinisch genetici aangevraagd worden.

In het geval dat de oorzaak van de aandoening binnen het genpanel niet is gevonden, is een analyse van het gehele exoom (stap 2) een mogelijkheid. Bij deze tweede stap is er kans op bevindingen die niet met de adviesvraag te maken hebben. Het adviseren van patiënten hierover en het aanvragen van de analyse van het gehele exoom is alleen mogelijk voor Klinische genetica. Voor de klinische genetica is het ook mogelijk stap 1 en 2 in één keer te laten uitvoeren.

Daarnaast is het een optie om bestaande data opnieuw te laten analyseren. Dit kan bijvoorbeeld een ander genpanel of een gehele exoom-analyse zijn als het genpanel geen moleculaire oorzaak heeft opgeleverd (stap 2). Deze heranalyse van bestaande data valt onder het zorgproduct heranalyse (van WES).