Op zoek naar erfelijke afwijkingen Puzzelen met DNA

Alexander Hoischen speurt al vijftien jaar naar genetische afwijkingen die ziektes verklaren. Sinds kort heeft hij een nieuwe techniek in zijn arsenaal: long-read DNA sequencing. ‘Dit wordt de volgende revolutie in het opsporen van de oorzaak van zeldzame erfelijke aandoeningen.’

Een ziekte is zeldzaam als hij voorkomt bij minder dan één op de tweeduizend mensen. Dat lijkt weinig. Maar omdat er heel veel zeldzame ziektes zijn, hebben toch veel mensen er last van. In Nederland gaat naar het schatting om zo’n één miljoen personen. Veel van deze ziektes zijn mild, maar ze kunnen ook heel ernstig zijn. Denk daarbij aan doofheid, blindheid, ziektes van het immuunsysteem, verstandelijke beperkingen en zeldzame vormen van kanker. 

Naar schatting heeft 80 procent van de zeldzame ziektes een erfelijke oorzaak. Dat betekent dat fouten in het genetisch materiaal, het DNA, een ziekte helemaal of voor een belangrijk deel veroorzaken. Maar voor veel zeldzame ziektes zijn die fouten in het DNA nog niet aangetoond, terwijl dat wel heel belangrijk is (zie cursieve tekst onder aan dit bericht). Hoofdonderzoeker Alexander Hoischen van de afdeling Genetica speurt met zijn collega’s naar erfelijke oorzaken van ziektes. Hij kwam in 2007 vanuit het Duitse Bonn naar Nijmegen toe. ‘Ik begon hier in een groep van vijf, nu zijn het er meer dan 50.’

Grote puzzel, kleine stukjes

Het DNA bevat enorm veel informatie, opgeslagen in ongeveer 20.000 genen die samen het functioneren van het lichaam bepalen. Elk gen bestaat op zijn beurt weer uit een ellenlange reeks van bouwstenen, zogenaamde nucleotiden. Er zijn maar vier verschillende nucleotiden – aangeduid met de letters A, T, G en C –  die telkens in een andere volgorde die lange reeks vormen. Alexander: ‘Fouten in genen, bijvoorbeeld een vervanging van een A door een G,  leiden niet altijd tot grote problemen. Zo zijn er genen die ervoor zorgen dat je een bepaalde geur kunt waarnemen. Als daar een fout in zit, dan kun je die geur niet ruiken, maar zijn verdere gevolgen beperkt.’ Zo’n 50 tot 75 procent van de genen is wel essentieel voor het functioneren van ons lichaam. Afwijkingen in die genen leiden dus wel tot ziektes. Maar het opsporen van die fouten is als zoeken naar een speld in een hooiberg.

Alexander legt uit hoe dat werkt: ‘We knippen het DNA eerst in heel veel kleine stukjes van zo’n honderd letters. Dan vermenigvuldigen we elk van die kleine stukjes zodat de machine ze betrouwbaar kan lezen. De computer combineert daarna al die kleine stukjes weer tot complete genen. We leggen zo als het ware een grote puzzel met heel veel kleine stukjes. Daarna kijken we of de volgorde van de letters afwijkt van die bij gezonde personen.’ Deze techniek bestaat al vijftien jaar en heeft voor een revolutie gezorgd in het opsporen van zeldzame erfelijke ziektes. Zo is bij zo’n 60 tot 70 procent van blindheid een erfelijke oorzaak gevonden. 

Gaten in het DNA opgevuld

Bij zeldzame vormen van kanker of aandoeningen aan het immuunsysteem zijn echter maar in 10 tot 15 procent fouten in het DNA gevonden. Alexander: ‘De standaardtechnologie is nog lang niet perfect. Hiermee kunnen we bepaalde stukken van het DNA namelijk niet goed in kaart brengen. Dat geldt bijvoorbeeld voor herhalingen, zoals honderden keren de letters ACG achter elkaar. De computer kan dan niet altijd bepalen waar deze stukken eigenlijk thuishoren in het gen. En dit zijn nu juist de stukken waar vaak afwijkingen voorkomen. Zo blijven we zitten met ‘ongelezen’ stukken, eigenlijk gaten in de DNA-puzzel. Eventuele afwijkingen in deze gaten blijven daarmee ook onbekend.’ Die gaten moeten dus worden opgevuld, maar hoe?   
Door technologische vooruitgang. De nieuwste toevoeging aan het arsenaal van Alexander is de zogenaamde ‘long-read sequencer’. Hij vertelt: ‘Dit wordt de volgende revolutie in het vaststellen van zeldzame erfelijke ziektes. Dit apparaat kan veel langere stukken DNA lezen, tot wel 20.000 letters. Dat is tweehonderd keer zoveel als met de oude techniek! De puzzelstukken zijn dus veel groter, waardoor er ook minder nodig zijn. Zo kan de computer de puzzel én makkelijker leggen én houden we geen gaten meer over. Met de oude techniek hebben we het topje van de ijsberg in beeld gebracht, met long-read sequencing kijken we ook onder water, dus naar de hele ijsberg.’

Eindelijk een diagnose

Met de nieuwe techniek ontdekten Alexander en zijn collega’s al erfelijke oorzaken van meerdere zeldzame ziektes, bijvoorbeeld van ernstige hersentumoren bij pasgeboren baby’s. Ook bij het syndroom van Gitelman, een nieraandoening, werden met deze techniek fouten in het DNA gevonden die eerder onbekend waren. Hetzelfde geldt voor patiënten met het Lynch-syndroom, een bepaalde vorm van darmkanker. Sommige van deze patiënten wachtten al achttien jaar op een diagnose. 

Internationale top

Het Radboudumc loopt voorop met deze techniek. ‘We zijn in Europa de grootste afdeling op dit gebied’, zegt Alexander. ‘Dat past ook bij onze ambitie: samen met onze collega van het MUMC+ - met wie we in 2023 gaan fuseren – één van de meest innovatieve Genetica-afdelingen zijn, zeker op het gebied van zeldzame ziektes.’ Deze leidende positie blijft niet onopgemerkt bij de fabrikanten. Alexander: ‘Ze zetten hun nieuwe apparaten vaak als eerste bij ons neer. Als wij goede resultaten boeken en dat publiceren in wetenschappelijke tijdschriften, willen andere centra ook zo’n machine.’ 
Alexander vertelt ten slotte wat hij het mooiste aan zijn werk vindt. ‘Ik kan echt een verschil maken. Als genetici zitten we aan tafel met andere specialisten zoals immunologen, internisten, oogartsen, cardiologen en chirurgen. In zo’n multidisciplinair overleg bespreken we dan de diagnostiek en behandeling van patiënten met zeldzame ziektes. Daarna maken we samen met de patiënt een plan. Dat is wat mij betreft het prototype van academische zorg, en het Radboudumc behoort hierbij tot de internationale top.’ 

Techniek die levens verandert

‘Long-read sequencing gaat levens veranderen.’ Aan het woord is Han Brunner, hoogleraar klinische genetica. Hij ziet veel potentie in de nieuwe techniek. ‘Het is heel belangrijk dat we een oorzaak vinden van onbegrepen ziektes’, vertelt hij. ‘Allereerst natuurlijk voor de patiënt zelf. Een erfelijke diagnose stuurt namelijk steeds vaker het behandeltraject. Neem bijvoorbeeld borstkanker: als het een genetische oorzaak heeft, is de kans dat het een tweede keer terugkomt veel groter. Dat beïnvloedt de operatie die de chirurg uitvoert.’ Het stellen van een erfelijke diagnose heeft daarnaast veel impact op de naasten van de patiënt. Brunner: ‘Ik heb ouders van kinderen met een verstandelijke beperking op mijn spreekuur gehad die me vertelden dat de dag dat we een diagnose stelden de dag van hun leven was. Het neemt zoveel onzekerheid weg. Bij bepaalde ziektes kunnen we ook familieleden gericht testen op de gevonden DNA-afwijking. Dan weten ze of zij ook een verhoogde kans hebben op die ziekte.’
 

Dit stuk verscheen in Radbode nummer #1, 2023.

• Want to know more about these subjects? Click on the buttons below for more news.

  News homepage news & media