Raadsel van ontbrekende genetische oorzaken opgelost Moleculaire pleisters ook in ontwikkeling voor de ziekte van Stargardt

6 februari 2019

Bij een kwart van patiënten met de ziekte van Stargardt was tot voor kort geen duidelijke genetische oorzaak aanwijsbaar. Het is een erfelijke oogziekte, maar de volledige oorzaak, mutaties in beide kopieën van het betrokken gen, kon vaak niet worden gevonden. Onderzoekers van het Radboudumc en hun collega’s hebben deze nu wel gevonden. Die mutaties zitten in de intronen, de stukjes van een gen die niet coderen voor het afgeleide eiwit. En met een eerder in Nijmegen uitgevonden techniek lijken de gevolgen van deze mutaties ook effectief corrigeerbaar, door ze als het ware ‘af te plakken’. Daardoor is op termijn misschien zelfs behandeling mogelijk.

De ziekte van Stargardt ontstaat door mutaties in het ABCA4 gen. Dit gen maakt een eiwit dat afvalstoffen in de netvliescellen afvoert. Gebeurt dat onvoldoende, dan stapelen die afvalstoffen zich op, sterven netvliescellen af en wordt het zicht op een gegeven moment steeds slechter. Totdat mensen in veel gevallen ernstig slechtziend worden. Ieder mens heeft twee exemplaren van dit ABCA4 gen, waarvan er één afkomstig is van vader en één van moeder. Beide exemplaren moeten gemuteerd zijn, dus genetische foutjes bevatten, om de ziekte van Stargardt te krijgen.
De afgelopen jaren heeft de onderzoeksgroep van moleculair geneticus Frans Cremers bij veel patiënten met de ziekte van Stargardt de genetische mutaties in het ABCA4 gen opgespoord. Vreemd genoeg werd bij ongeveer een kwart van de patiënten geen enkele mutatie in de beide kopieën van het gen gevonden, of in slechts één kopie. Toch hadden ze de ziekte van Stargardt. Hoe was dat mogelijk? Dit raadsel moest worden opgelost.

Intrigerende intronen
Frans Cremers dook met zijn Belgische collega Elfride de Baere (Universiteit van Gent) nog dieper in de genetische structuur van het ABCA4 gen. Cremers: “De genetische code van een gen bevat namelijk informatieve (exonen) en niet-informatieve delen (intronen). In de genetische code wisselen die exonen en intronen elkaar af. Fouten in de exonen leiden tot ziekte, maar de onderzoekers hadden het vermoeden dat in dit geval ook fouten in de intronen de ziekte van Stargardt konden veroorzaken. Door een nieuwe techniek, die werd ontwikkeld door Riccardo Sangermano en Mubeen Khan in onze onderzoeksgroep, konden die intronen snel en gemakkelijk worden onderzocht op eventuele fouten.”

Huidcellen veranderen in oogcellen
Het vermoeden bleek terecht, maar het was niet zo eenvoudig om daarvoor ook het bewijs te leveren. Want hoe weet je of een verandering in intronen ook werkelijk tot problemen leidt? Daarvoor moet je eigenlijk elke stap vanaf de genetische code volgen. En bekijken of dat uiteindelijk ook in de netvliescellen tot problemen leidt. Dat is precies wat Silvia Albert en Alex Garanto deden in het in 2018 gepubliceerde artikel in The American Journal of Human Genetics. Ze veranderden huidcellen van patiënten met ‘intron-mutaties’ in stamcellen, waarna ze die stamcellen opkweekten tot netvliesachtige cellen. Hiermee konden zij testen of de ‘afplaktechniek’ inderdaad werkt in netvliesachtige cellen afkomstig van de patiënt.
 
Moleculaire pleister
De ziekte van Stargardt zorgt aanvankelijk voor een onscherp beeld in het midden van het gezichtsveld van beide ogen. De ziekte openbaart zich meestal bij tieners en twintigers en verergert sterk in de loop der jaren. De ziekte komt voor bij ongeveer 1 op 10.000 mensen. Dat zijn wereldwijd bijna 800.000 patiënten, voor wie nog geen goede behandeling bestaat. Maar ook in dat opzicht wordt grote vooruitgang geboekt. Onder andere door de moleculaire
 pleisters die Rob Collin ontwerpt, samen met collega Alex Garanto.
Collin maakte al eerder zo’n pleister voor een andere oogaandoening, namelijk voor een vorm van aangeboren blindheid die veroorzaakt wordt door een mutatie in het CEP290 gen. De pleister plakt de mutatie als het ware af, waardoor die niet meer wordt afgelezen en de mutatie niet langer de vorming van goede eiwitten in de weg kan zitten. Door samenwerking met het Leidse bedrijf ProQR kon de moleculaire pleister in november 2017 voor het eerst bij een patiënt worden toegepast. Inmiddels gebeurt dat bij meerdere patiënten in drie centra in Europa en de Verenigde Staten.
 
Maatwerk -Publicatie in Genetics in Medicine: Identification and rescue of splice defects due to deep-intronic ABCA4 variants in Stargardt disease - *Sangermano, R., *Garanto, A., *Khan, M., Runhart, E.H., Bauwens, M., Bax, N.M., van den Born, L.I., Khan, M.I., Cornelis, S.S., Verheij, J.B.G.M., Pott, J.W.R., Thiadens, A.A.H.J., Klaver, C.C.W., Puech, B., Meunier, I., Naessens, S., Blokland, E.A.W., Elmelik, D.M., Arno, G., Fakin, A., Carss, K.J., Raymond, F.L., Webster, A.R., Dhaenens, C-M., Stöhr, H., Grassmann, F., Weber, B.H.F., Hoyng, C.B., de Baere, E., Albert, S., **Collin, R.W.J., **Cremers, F.P.M. *Shared first authors; **shared senior authors. Link.
-Publicatie in American Journal of Human Genetics: Identification and rescue of splice defects caused by two neighboring deep-intronic ABCA4 mutations underlying Stargardt disease - *Albert, S., *Garanto, A., Sangermano, R., Khan, M., Bax, N., Hoyng, C.B., Zernant, J., Lee, W., Allikmets, R., **Collin, R.W.J., **Cremers, F.P.M.. *Shared first authors; **shared senior authors. 102:517-527, 2018. Link
 

• Meer weten over deze onderwerpen? Klik dan via onderstaande buttons door naar meer nieuws.

  Nieuws homepage Patientenzorg en Nieuws en verhalen