Gekweekt minibrein legt hapering in neurologische communicatie bloot

Onderzoekers van het Radboudumc hebben in gekweekte minibreintjes van patiënten met het Kleefstra syndroom een receptor ontdekt die de communicatie tussen de neuronen verstoort. In de kweekbakjes wisten ze de verstoorde communicatie met chemische stoffen op te heffen. Het onderzoek is gepubliceerd in Nature Communications.

Kleefstra syndroom is een zeldzame genetische ontwikkelingsstoornis die wordt veroorzaakt door DNA fouten in het EHMT1 gen. De aandoening leidt tot een ontwikkelingsachterstand die kan variëren van mild tot ernstig. Het syndroom is genoemd naar Tjitske Kleefstra, klinisch geneticus in het Radboudumc, die een belangrijke rol speelde bij het ophelderen en verder karakteriseren van deze aandoening.

Hoewel we het genetisch probleem dus kennen, weten we nog niet precies hoe dat haperende gen uiteindelijk leidt tot die ontwikkelingsachterstand en andere problemen waarmee de patiënten te maken krijgen. “Daarvoor zouden we eigenlijk de hersenactiviteit op microscopisch niveau moeten kunnen bestuderen” zegt Nael Nadif Kasri, hersenonderzoeker bij het Radboudumc. “Hoe praten die hersencellen, die neuronen, op moleculair niveau met elkaar? Welke genen en eiwitten spelen een rol? En op welke plaatsen gaat er dan wat mis als dat EHMT1 gen niet goed meer werkt?”

Minibreintjes kweken

Tot voor kort was het onmogelijk om die neurologische processen op die kleine schaal goed te bestuderen. Maar dankzij de ontdekking van een ‘moleculaire truc’, waarvoor de Japanner Shinya Yamanaka in 2012 de Nobelprijs kreeg, is dat nu wél mogelijk. Want op een relatief eenvoudige manier kun je bijvoorbeeld van huid- of bloedcellen zogenoemde stamcellen maken. Van die stamcellen zijn vervolgens weer allerlei andere cellen te maken, zoals nier-, darm-, lever- of hersencellen.

Kasri heeft die moleculaire truc gebruikt bij patiënten met Kleefstra syndroom: “Van de huidcellen van een patiënt maken we hersencellen, die we in een kweekbakje stoppen. De bodem van zo’n bakje bestaat uit een chip, waarmee we de elektrische activiteit van de hersencellen registreren. Na enige tijd maken de afzonderlijke hersencellen contact met elkaar, waardoor een klein neurologisch netwerk ontstaat. In dat netwerk ontstaat een basaal, karakteristiek patroon van elektrische ontladingen; bursts genoemd.”

Kenmerkende ontladingen

In een netwerk van gezonde neuronen ontstaat automatisch een regelmatig patroon van ontladingen. “Dat is niet het geval in een neuronennetwerk van mensen met Kleefstra syndroom”, zegt Kasri. “Daar zit veel meer tijd tussen de ‘bursts’ en ze duren ook langer dan normaal. In een bakje met hersencellen is aan de hand van het kenmerkende burst-patroon het neurologisch probleem dus af te lezen. In dat opzicht hebben hersenaandoeningen een eigen vingerafdruk.”

In Nature Communications publiceerde de Nijmeegse onderzoeksgroep, onder leiding van Nael Nadif Kasri, Tjitske Kleefstra en Hans van Bokhoven, opmerkelijke nieuwe resultaten. Ze hebben nu ook gevonden wat er precies misgaat in de neuronen van patiënten met het Kleefstra syndroom. Het genetisch defect zorgt ervoor dat een belangrijke receptor (de NMDA-receptor) te hard werkt. Die overactieve receptor verstoort de communicatie tussen neuronen, waardoor ook dat afwijkende patroon van bursts ontstaat. De onderzoekers zagen dat niet alleen in de kweekbakjes terug, maar ook muizencellen met zo’n overactieve receptor vertonen dezelfde problemen en afwijkingen.

Communicatie herstellen?

De kweek van minibreintjes draagt niet alleen bij tot meer inzicht in de fundamentele ziekteprocessen van het Kleefstra syndroom. Tjitske Kleefstra: “Als je weet dat die NMDA-receptor te hard werkt, is de volgende vraag: kun je die misschien ook weer afremmen? Zijn er chemische stoffen, medicijnen, die dat kunnen? Dat hebben we ook in die kweekschaaltjes getest. En ja, we konden de activiteit terugschroeven. Opmerkelijk genoeg zien we dat óók terug het patroon van de bursts; dat verschuift van het typerende Kleefstra syndroom naar een normaal patroon! Kennelijk gaan de neuronen dan weer op een ‘normale’ manier met elkaar praten.”
De onderzoekers zijn enthousiast over de gevonden resultaten, omdat ze kansen bieden voor een potentiële behandeling in de toekomst. Tegelijkertijd heerst grote terughoudendheid. Kleefstra: “We willen sterk benadrukken dat dit onderzoek tot dusver alléén is uitgevoerd op ‘neuronen in een schaaltje’. Het laat de enorme potentie van dit onderzoek zien, maar het is en blijft onderzoek in een schaaltje. Of het ook relevant kan zijn voor de mens en in het bijzonder voor patiënten met het Kleefstra syndroom, dat moet allemaal nog bewezen worden.”
 

• Meer weten over deze onderwerpen? Klik dan via onderstaande buttons door naar meer nieuws.

  Nieuws homepage Patientenzorg en Nieuws en verhalen