Verschillende mechanismen in hetzelfde gen leiden tot unieke zeldzame syndromen

Ontwikkelingen in DNA-technologieën hebben het sinds kort mogelijk gemaakt om de genetische oorzaken van zeldzame ziekten makkelijker op te sporen. Een studie, gecoördineerd door hoofdonderzoekers Alexandre Reymond (Universiteit van Lausanne), Simon Fisher (Max Planck Instituut voor Psycholinguïstiek), en Lisenka Vissers (Radboudumc), die online gepubliceerd is op 28 januari 2021 in The American Journal of Human Genetics, laat zien hoe drie verschillende mechanismen in hetzelfde gen leiden tot verschillende neuronale ontwikkelingsstoornissen.

Een internationaal netwerk van genetici

De identificatie van genen die betrokken zijn bij het ontstaan van zeldzame ziekten is de laatste jaren sterk toegenomen door de beschikbaarheid van methoden om het menselijk DNA uit te lezen. “We kunnen nu precies uitzoeken welke varianten, ofwel mutaties, in het genoom leiden tot ziekte”, zegt universitair hoofddocent translational genomics Lisenka Vissers, hoofdonderzoeker vanuit het Radboudumc.

Een samenwerking tussen genetici en clinici uit twaalf verschillende landen van vier continenten heeft ertoe geleid dat in 42 patiënten mutaties in hetzelfde gen, genaamd SATB1, gevonden werden. Het gen codeert voor een eiwit dat aan DNA bindt, waarmee het de expressie van andere genen verlaagt.

Drie verschillende type mutaties

De mutaties die in het genoom van deze patiënten gevonden werden, konden in drie verschillende groepen ingedeeld worden. “We konden de impact van deze verschillende groepen meten in menselijke cellen die we in het lab laten groeien”, vertelt Simon Fisher, hoofdonderzoeker van het Max Planck Instituut voor Psycholinguïstiek in Nijmegen, Nederland. De eerste groep, gevonden in acht patiënten, bestaat uit mutaties die de functie van het SATB1 compleet verstoort, waardoor maar de helft van goed eiwit overblijft. Het tweede type mutatie leidde in vier patiënten tot kortere eiwitten waardoor het eiwit zijn functie niet goed konden uitoefenen omdat ze op de verkeerde plek in de cel belandde. De derde groep mutaties werd gevonden in de overige dertig patiënten, en maakte het eiwit juist actiever. Het eiwit werd ‘plakkeriger’ en zat steviger vastgebonden aan het DNA, waardoor het de expressie van andere genen te sterk verlaagde.

Verschillende zeldzame ziekten

De genetici ontdekten dat deze drie verschillende mechanismen ook gekoppeld waren aan verschillende zeldzame ziekten. De eiwitten die ‘te goed’ functioneerden leidden tot ernstige verstandelijke beperking, vaak samen voorkomend met epilepsie, een taal-spraak stoornis, en karakteristieke gezichtskenmerken. Het mechanisme dat slechts de helft van het functionele eiwit opleverde, werd gekenmerkt door een mildere verstandelijke beperking. De patiënten met een mutatie die tot een korter eiwit leidde en op de verkeerde plek in de cel zaten, zaten wat betreft klinische kenmerken tussen deze twee groepen in.

Meer dan sequencing alleen

De resultaten van deze studie laten zien dat ieder type mutatie binnen hetzelfde gen, verschillende consequenties kan hebben. Kennis hiervan is van essentieel belang om inzicht te krijgen in het ontstaan van deze ziekten. “We moeten meer doen dan alleen het opsporen van de mutatie om zeldzame ziekten te begrijpen, het vinden van de mutatie is slechts de eerste stap.”, sluit hoofdonderzoeker Alexandre Reymond, Universiteit van Lausanne, Zwitserland, concluderend af.

Over de publicatie

Publicatie in American Journal of Human Genetics: Mutation-specific pathophysiological mechanisms define different neurodevelopmental disorders associated with SATB1 dysfunction – Joery den Hoed, Elke de Boer, Norine Voisin […] Alexandre Reymond, Simon E. Fisher, Lisenka E.L.M. Vissers. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2021.01.007

• Meer weten over deze onderwerpen? Klik dan via onderstaande buttons door naar meer nieuws.

  Nieuws homepage Patientenzorg en Nieuws en verhalen