EN
DE
Bijna tweederde van 38 onderzochte gerandomiseerde studies met immuuntherapie bij blaas-, long- en nierkanker bevat een aanpassing aan primaire eindpunten. Tegen de geldende richtlijnen in, werd hier slechts in een minderheid van deze studies transparant over gerapporteerd. Dit blijkt uit een vandaag gepubliceerde review in JAMA Oncology van Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL), Radboudumc en Queen’s University Cancer Research Institute in Canada.
Een primair eindpunt in een studie is een belangrijk aspect van het studieprotocol waarmee de werkzaamheid van een behandeling is te beoordelen. Ook de ‘kracht’ van een studie om een effect van bepaalde grootte aan te tonen (bepaald door het aantal patiënten in de studie) wordt berekend op basis van het primaire eindpunt. “In specifieke gevallen is een aanpassing aan zo’n primair eindpunt gerechtvaardigd. De brede wetenschappelijke consensus is echter om hier terughoudend en in elk geval transparant in te zijn,” zegt Anke Richters van het Integraal Kankercentrum Nederland en eerste auteur van het artikel.
Uit de analyse van de onderzoekers blijkt het tegenovergestelde: in slechts 8 van de 24 studies met aanpassingen werd dit transparant gerapporteerd. Hoewel de consequentie van een dergelijke aanpassing vaak niet of lastig te achterhalen is, blijkt in tenminste enkele gevallen dat de aanpassingen leidden tot goedkeuring voor een bredere patiëntengroep van het onderzochte middel. De onderzoekers roepen vakgenoten op om alert te zijn op veranderingen aan primaire eindpunten in onderzoek en deze kritisch te beoordelen.
Ruim zestig procent van de studies bevat aanpassing
Richters: “We bekeken in 38 studies hoe vaak er veranderingen aan primaire eindpunten werden aangebracht. Om dit te achterhalen namen we voor alle vergelijkende studies met immuuntherapie bij patiënten met blaas-, nier- en longkanker de publicaties, protocollen en openbare studieregistraties door. In de analyse beoordeelden we drie aspecten van elke studie; de uitkomstmaat, de patiëntenpopulatie en - voor studies met meer dan twee onderzoeksgroepen - tussen welke groepen de vergelijking werd gemaakt.”
In 24 van deze studies (63%) was er een aanpassing aan primaire eindpunten gemaakt nadat de studie was gestart. De meest voorkomende aanpassingen waren het toevoegen van algehele overleving als uitkomstmaat en het toevoegen van extra vergelijkingen in biomarker-positieve patiënten. De aanpassingen werden zowel vroeg in de studie gemaakt, als na afronding van inclusie en randomisatie.
Goedkeuring voor bredere patiëntengroep
“De meeste van de gerandomiseerde studies in deze analyse zijn uitgevoerd met als doel om voor een specifieke groep patiënten met kanker de werkzaamheid en veiligheid van een middel te bepalen”, zegt Katja Aben, die zowel aan het IKNL als het Radboudumc is verbonden. “Een positieve uitkomst leidt veelal tot het afgeven van een goedkeuring door de EMA en/of de FDA. Hiermee vormen dergelijke studies de directe input voor behandelrichtlijnen in Europa en daarbuiten en zijn ze bepalend voor de klinische praktijk van wereldwijd honderdduizenden patiënten - en hun naasten.”
Het is moeilijk te achterhalen op welke manier aanpassingen aan primaire eindpunten de uiteindelijke conclusies van een studie beïnvloeden. Toch zien de onderzoekers voor enkele studies duidelijke gevolgen. Zo zijn er voorbeelden waarbij de aanpassingen ogenschijnlijk leidden tot een goedkeuring voor een bredere patiëntengroep. In een van de studies is de te analyseren groep patiënten bijvoorbeeld uitgebreid van patiënten met een slechte tot matige prognose naar alle geïncludeerde patiënten, inclusief patiënten met een goede prognose, ondanks dat de subgroep-analyse voor deze laatste categorie geen gunstig behandeleffect laat zien. Deze brede groep werd in de Amerikaanse en Europese behandelrichtlijnen overgenomen, met als gevolg dat de aanbeveling omtrent deze behandeling zich nu niet specifiek richt op patiënten met een matige of slechte prognose, maar ook op patiënten met een goede prognose.
Signaleer veranderingen en wees kritisch
De onderzoekers vinden het belangrijk dat in de spreekkamer de best mogelijke informatie beschikbaar is voor het maken van de juiste behandelkeuzes. Het is cruciaal dat de wetenschappelijke onderbouwing en de maatschappelijke relevantie van de gekozen primaire eindpunten door de wetenschappelijke gemeenschap transparant en compleet kan worden beoordeeld. De in het onderzoek gevonden veranderingen en met name het gebrek aan transparantie, ondermijnen dit proces. De onderzoekers roepen auteurs, sponsors, peer reviewers en editors van wetenschappelijk onderzoek dan ook op om meer aandacht te hebben voor potentiële veranderingen aan primaire eindpunten, deze transparant te maken en de veranderingen in onderzoek altijd kritisch te beoordelen.
-
Publicatie in JAMA Oncology: Changes to Primary End Points in Randomized Clinical Trials on Immune Checkpoint Inhibitors in Urothelial, Renal Cell, and Lung Cancer: A Systematic Review. Anke Richters, Hilin Yildirim, Christopher M. Booth, Francisco E. Vera Badillo, Lambertus A.L.M. Kiemeney, Katja K.H. Aben.
Bron van dit artikel: website IKNL
Reactie Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG)
-
Meer weten over deze onderwerpen? Klik dan via onderstaande buttons door naar meer nieuws.
