Het zou kunnen dat patiënten met uitgezaaid melanoom die immunotherapie ontvangen in de toekomst de wekker moeten gaan zetten. Dr. Kalijn Bol heeft een gegrond vermoeden dat het in de ochtend toedienen van de therapie aanzienlijk effectiever is dan in de middag. Kalijn Bol: 'Er is nog geen krachtig bewijs, maar er zijn inderdaad veel aanwijzingen. We zien bijvoorbeeld dat het immuunsysteem zélf actiever is in de ochtend, waardoor het stimuleren daarvan ook effectiever zou kunnen zijn. Aanvullend daarop is er een, inmiddels wat omstreden, Chinees onderzoek waaruit bleek dat de timing van immuuntherapie en chemotherapie een groot effect heeft op de overleving bij patiënten met longkanker. Er is, zoals gezegd, ook alle reden om dat aan te nemen, maar nog geen sluitend bewijs.'
Kalijn Bol vervolgt: 'Daarom gaan we nu een groot onderzoek doen waarbij we in de archieven van alle veertien Nederlandse melanoomcentra terugkijken naar duizend patiënten. Vanuit de databases krijgen we de geanonimiseerde gegevens van patiënten en vanuit de centra hun behandeltijden. Zo kunnen we zien wanneer zij hun immunotherapie hebben gehad en wat het effect daarvan is geweest. Dat geeft een goede indicatie. Maar we snappen ook dat dit nooit als sluitend bewijs kan dienen. Het zou immers bijvoorbeeld zo kunnen zijn dat we de ‘slechtste’ patiënten laten uitslapen en zij in de middag worden behandeld. Daarom doen we ook een gerandomiseerde studie met 168 patiënten waarbij we de volledige controle hebben. Doel is uiteraard om de effectiviteit van de therapie te verbeteren.'
Ons biologisch ritme wordt via zenuwen en hormonen aangestuurd vanuit de hersenen. Maar ook op celniveau zien we vormen van bioritme. Dat samen maakt dat onze T-cellen, maar ook tumoren, op het ene moment van de dag actiever zijn dan op het andere. Daar wil Kalijn Bol gebruik van maken: 'Checkpointremmers blijven lang aanwezig in het bloed en maken dus heel wat cycli van de biologische klok mee. Wij concentreren ons op de eerste toediening: de eerste klap die uitgedeeld wordt. Onze hypothese is dat het geven van de eerste dosering in de ochtend meetbaar effectiever is dan wanneer dat in de middag zou gebeuren. In de ochtend vinden we immers meer T-cellen in de bloedbaan die geactiveerd kunnen worden, en is ook de tumor zelf is actiever, waardoor deze effectiever bestreden kan worden. Dierproeven met muizen bevestigen die theorie.'
Kalijn Bol legt uit dat muizen nachtdieren zijn, waardoor de praktijk daar omgekeerd werkt. Zij kunnen het best in de vroege avond behandeld worden. 'In onze studie gaan we de helft van de patiënten voor tien uur ’s ochtends laten starten met de behandeling en de andere helft na één uur ’s middags. Zo zorgen we ervoor dat de groepen zo ver mogelijk uit elkaar liggen, maar nog wel binnen de openingstijden van de dagbehandeling vallen. Ter controle vullen patiënten vragenlijsten in over hun slaapritme en kijken we in het bloed onder meer naar de activiteit van de T-cellen. Daarnaast bestuderen we ook zelf met RNA-sequencing welke genen ‘aan staan’, zodat we ook in de biologische klok van de patiënt kunnen kijken.'
Kalijn Bol verwacht in de tweede helft van dit jaar (2026) te kunnen starten met het includeren van patiënten. Doordat vijf centra meedoen aan de studie en patiëntenorganisatie het belang benadrukt, verwacht ze binnen twee jaar de 168 patiënten binnen de studie te hebben en binnen vier jaar met resultaten te kunnen komen. 'Om snel met resultaten te komen, kijken we in eerste instantie naar de radiologische respons na vier maanden. Met scans kijken we hoe de tumoren reageren op de behandeling. In een latere fase zullen we ook de overleving als graadmeter in ons onderzoek betrekken.'
De studie, waarover we ongetwijfeld later opnieuw gaan berichten, is van belang voor patiënten met uitgezaaid melanoom die behandeld worden met checkpointremmers. 'Maar als dit onderzoek de uitkomst krijgt die we verwachten, namelijk een 10% betere radiologische respons, mag je verwachten dat dit op termijn niet exclusief blijft voor uitgezaaid melanoom maar mogelijk opgaat voor alle patiënten die behandeld worden met immunotherapie,' stelt Kalijn Bol. 'Maar onze primaire focus ligt bij de patiënt met uitgezaaid melanoom. Die patiënten hebben met de komst van immunotherapie de hoop gekregen dat de ziekte gestabiliseerd kan worden of zelfs kan genezen. In de praktijk is dat een minderheid. Ik hoop en verwacht dat we, als we de immunotherapie beter afstemmen op de activiteit van het immuunsysteem, die cijfers gaan verbeteren.'
Dr. Kalijn Bol is werkzaam als medisch oncoloog in het Radboudumc. Haar aandachtsgebied is huidkanker met speciale interesse in immunotherapie. Over timing gesproken: exact op haar veertigste verjaardag kreeg zij een KWF Young Investigator grant voor de hier beschreven TIME-studie (Timing of Immunotherapy in MElanoma); een mooi cadeau dat feitelijk door de toekomstige patiënten uitgepakt mag worden.