Fruitvlieg gebruikt RNAi afweer om DNA virussen op te ruimen

Nieuws Fruitvlieg gebruikt RNAi afweer om DNA virussen op te ruimen

26 november 2012

Fruitvliegen gebruiken brokstukken van binnendringende RNA virussen om die virussen op te ruimen. Maar DNA virussen maken geen dubbelstrengs RNA brokstukken en worden dus niet op deze manier herkend. Dat was tot nu toe het idee. Onderzoekers van het UMC St Radboud laten in PNAS zien dat het heel anders zit. Ook DNA virussen worden met de bestaande RNAi afweer opgeruimd.

Niet alleen de mens wordt geïnfecteerd door virussen. Ook andere organismen, zoals planten schimmels en insecten, hebben er last van. Om zich tegen virussen te beschermen beschikt de mens over een complex immuunsysteem met allerlei gespecialiseerde cellen en eiwitten. Maar hoe doet een fruitvlieg dat, die het zonder zo’n complex immuunsysteem moet stellen?

Sein op rood

“De meeste virussen zijn RNA-virussen”, zegt Ronald van Rij, viroloog in het UMC St Radboud. “Om zich te vermenigvuldigen moet dat RNA worden gekopieerd en vermenigvuldigd. Dat verloopt via een fase waarin dubbelstrengs RNA wordt gemaakt. Dit dubbelstrengs RNA komt normaal niet voor in de cel, waardoor het wordt herkend als lichaamsvreemd materiaal. Daardoor springt het sein onmiddellijk op rood en begint de fruitvlieg het dubbelstrengs RNA in kleine stukjes te knippen, die vervolgens worden gebruikt om de virussen op te sporen, aan te vallen en op te ruimen. Het is een afweerreactie die is gebaseerd op RNA interferentie, op RNAi.”

Niet geïnfecteerde fruitvlieg

DNA virussen

Van Rij leverde een belangrijke bijdrage in het ophelderen van dit proces via een publicatie in Nature. Maar er bleef nog een belangrijke vraag onbeantwoord. Want naast de RNA virussen zijn er ook DNA virussen, zoals het pokkenvirus en de herpes- en papillomavirussen in de mens. Hoe worden dergelijke DNA virussen opgeruimd? Van Rij: “Strikt genomen hebben die DNA virussen voor hun vermenigvuldiging geen dubbelstrengs RNA nodig. Enkelstrengs RNA is voldoende, maar dat activeert het alarmsysteem niet. De vraag is dus, hoe de fruitvlieg – die we als onderzoeksmodel gebruiken – de DNA virussen precies aanpakt.”

Blauwe buikjes

In een online artikel in PNAS geeft de onderzoeksgroep van Van Rij, samen met collega’s in Wageningen en Frankrijk, het antwoord op die vraag. Ze infecteerden fruitvliegen met het Invertebrate iridescent virus 6 (IIV-6). In het fruitvlieglijf ordent dit DNA virus zich in kristalachtige structuren die het licht breken en iriseren. Die lichtbreking geeft een blauwe kleur, die goed zichtbaar is bij de buik, borstkas en ogen. Een fruitvlieg met een blauwe buik is dus een stevig geïnfecteerde fruitvlieg.

Dood of levend

Op verschillende manieren onderzocht Van Rij of het RNAi afweersysteem, dat gebruik maakt van dubbelstrengs RNA, misschien toch ook een rol speelt bij het herkennen en opruimen van DNA virussen. Van Rij: “We kennen twee eiwitten die essentieel zijn in dat RNAi proces. Als we die uitschakelen in de fruitvlieg, dan heeft het DNA virus IIV-6 vrij spel en gaan de vliegen dood. Schakelen we ze niet uit, dan overleven de vliegen de infecties. Dat is een indirect bewijs dat RNAi ook bij de afweer tegen DNA virussen een essentiële rol speelt.”

Met IIV-6 geïnfecteerde fruitvlieg

Lezen in twee richtingen

Maar hoe ‘weet’ de fruitvlieg dat hij door een DNA virus geïnfecteerd is als er geen dubbelstrengs RNA wordt gemaakt? Want dat is nou juist het alarmsignaal om de RNAi afweer te activeren. Het verrassende van het onderzoek van Van Rij is, dat de DNA virussen toch echt dubbelstrengs RNA maken. Van Rij: “Met ‘deep sequencing’, een bijzonder gevoelige methode om genetisch materiaal in kaart te brengen, hebben we vastgesteld dat er toch brokstukken dubbelstrengs RNA worden gevormd. We denken dat dit komt doordat DNA virussen hun genetisch materiaal zo compact opslaan, dat het in twee richtingen moet worden afgelezen. Dan krijg je RNA strengen die voor een deel complementair zijn, zich aan elkaar hechten en zo dubbelstrengs RNA vormen.”

RNAi afweer in de mens?

Van Rij en collega’s tonen aan dat RNA interferentie belangrijk is voor de afweer tegen DNA virussen. Een onverwachte bevinding, omdat tot dusver werd gedacht dat dit mechanisme alleen van belang is voor de afweer tegen virussen met een RNA genoom. Van Rij: “De resultaten geven inzicht in het immuunsysteem van insecten, wat van belang is voor ons begrip van de verspreiding van virussen door muggen en andere bloedzuigende insecten. Een belangrijke vraag is natuurlijk, of het RNAi systeem ook een rol speelt in het immuunsysteem van de mens. Voor- en tegenstanders zijn daarover stevig met elkaar in debat, maar het beslissende bewijs ontbreekt op dit moment nog.”