Vier VICI’s voor toponderzoekers UMC St Radboud

Magnesium is cruciaal voor veel fysiologische processen in ons lichaam. De magnesiumbalans is verstoord bij ziekten als diabetes en vaak ook als gevolg van medicijngebruik. Met mijn onderzoek ga ik de moleculaire kracht van dit belangrijke mineraal ophelderen.



Magnesium is één van de meest belangrijke mineralen in het menselijk lichaam. Het speelt een rol bij veel fysiologische processen zoals de opbouw van het skelet, de productie van energie, het samentrekken van spieren en ook de overdracht van signalen in ons zenuwstelsel.



Magnesiumtekort

Een chronisch magnesiumtekort, ook wel hypomagnesemie genoemd, leidt onder andere tot ernstige spier- en hartproblemen en ontstaat vaak als ongewenste bijwerking bij het gebruik van bepaalde geneesmiddelen zoals maagzuurremmers, cytostatica en immunosuppressiva. Daarnaast zijn er erfelijke ziektebeelden waarbij de magnesiumbalans is verstoord en verder blijkt dat ook patiënten met diabetes type 2 hypomagnesemie kunnen hebben.



Moleculaire mechanismen

Het onderzoek van Joost Hoenderop zal inzicht geven in de moleculaire mechanismen van deze magnesiumhuishouding. De nieren bepalen in belangrijke mate de bloedmagnesiumspiegels, maar onze kennis over dit proces is beperkt. Een complementair team van onderzoekers, dat bestaat uit fysiologen, clinici en biologen, gaat de moleculen ontrafelen die in de nier de magnesiumresorptie verzorgen. 



Identificatie

De identificatie van nieuwe genen en eiwitten die een sleutelrol spelen bij de regulatie van de magnesiumbalans in ons lichaam zal het mogelijk maken om gerichte medicatie en behandeling te ontwikkelen om een chronisch magnesiumtekort te voorkomen en te genezen.

De meeste cellen in ons lichaam gebruiken een soort antennes voor het opvangen en overdragen van signalen. Verstoring hiervan leidt tot ernstige erfelijke ziektes. Dit onderzoek gaat ontrafelen hoe deze signaaloverdracht werkt en of verstoring voorkomen kan worden.



Ronald Roepman richt zich in dit project op het ontrafelen van de signaaloverdracht van cilia, ook wel bekend onder namen als trilhaartjes, zweepstaartjes, of flagellen.

Cilia zijn haar- of staartvormige uitstulpingen van het celmembraan, dat de buitenkant van cellen markeert. Cilia zijn eeuwen geleden ontdekt met de eerste microscopen van Antoni van Leeuwenhoek. Later zag men dat bijna alle weefsels van ons lichaam gecilieerde cellen bevatten. Vaak was er dan sprake van een enkel, onbeweeglijk of primair cilium per cel. Lang werd gedacht dat deze cilia hun functie - de voortstuwing van vloeistof - tijdens de evolutie waren verloren, zoals een verstandskies of een staartbeentje. 



Signaaloverdracht

De laatste jaren is duidelijk geworden dat het tegendeel waar is. Doordat een primair cilium namelijk uit de cel steekt, is het een ideale antenne om signalen van buiten op te vangen. Dat gebeurt via allerlei specifieke receptoren die de signalen doorsturen naar de juiste plek in de cel voor een reactie; dat is de ciliaire signaaloverdracht. Verstoring van deze belangrijke functie van cilia kan leiden tot een breed spectrum aan erfelijke aandoeningen, waarbij bijna ieder orgaan aangedaan kan zijn: de ciliopathieën. In essentie hebben we cilia dus nodig om te zien, te horen, te voelen, te denken, te bewegen, te ademen: kortom, om te leven.  



Ontrafelen van interne raderwerk

Veel is al bekend van de processen die beïnvloed worden door cilia, zoals het aanpassen van de vorm van de cel, de celpolariteit, welke stoffen er uitgescheiden worden of welke genen actief of juist inactief worden. Maar we weten nog niet wat er precies gebeurt in het cilium: welke eiwitten zijn hierbij betrokken, hoe worden hun niveaus in het cilium gereguleerd en hoe draagt het cilium zijn signaal over aan de cel? Deze vragen wil Ronald Roepman in dit project gaan beantwoorden. Hiermee hoopt hij inzicht te krijgen in waarom cellen cilia hebben, welke processen deze cilia besturen en hoe ze dat doen, hoe een verstoorde ciliumfunctie leidt tot ernstige, erfelijke ziekten, en uiteindelijk ook welke geneesmiddelen we kunnen inzetten om deze ziekten te behandelen of te voorkomen. 

 

Longkanker, de meest dodelijke kanker, kan in een vroeg stadium worden opgespoord met een CT-scan. In dit project wordt computersoftware ontwikkeld om de scans automatisch te analyseren zodat de screening goedkoper en beter kan.



Wereldwijd is longkanker de meest dodelijke vorm van kanker. Dit komt vooral omdat de ziekte zich pas openbaart in een laat stadium van de ontwikkeling. Met een laag gedoseerde CT-scan is longkanker echter al vroeg vast te stellen. Uit recent onderzoek in de Verenigde Staten blijkt dat met zo’n CT-screening het overlijden door longkanker inderdaad kan worden teruggedrongen.

Het probleem is echter, dat de invoering van zo’n screening in de praktijk niet goed mogelijk is. Als alle CT-scans van zo’n longscreening in Nederland zouden moeten worden beoordeeld, dan is eenderde van alle Nederlandse radiologen daar fulltime mee bezig! Dat is geen haalbare optie. 



Automatisch persoonlijker

Van Ginneken wil daarom computersoftware ontwikkelen waarmee CT-scans van de longen automatisch worden geanalyseerd. Daarvoor gebruikt hij grote databanken van longkankeronderzoek, zoals de Nederlandse NELSON-trial. De CT-scans zijn overigens ook voor andere longaandoeningen te gebruiken, verwacht Van Ginneken: “We willen ook een computerprogramma ontwikkelen, dat het risico op cardiovasculaire en COPD-problemen inschat. Verder kan ook nog een automatische persoonlijke aanbeveling voor een screeningsinterval worden berekend: niet iedereen heeft een jaarlijkse CT-scan nodig.” 



Meer voor minder

Het project moet leiden tot een nieuwe, meer geautomatiseerde, individuele en compactere werkwijze voor longscreening. Een screening met meer waarde voor minder geld. 

 

Aandachtstekort-hyperactiviteitsstoornis (ADHD) komt heel vaak voor, maar hoe het ontstaat is nog vrijwel onbekend. De onderzoekers gaan op zoek naar de biologische oorzaken van ADHD door genetisch onderzoek in combinatie met MRI-scans van de hersenen en onderzoek bij fruitvliegjes.



In Nederland heeft drie tot vijf procent van de basisschoolkinderen ADHD. Een deel van hen houdt de klachten ook als volwassene. Barbara Franke doet al jaren onderzoek naar de genetische basis van de aandoening. Zij schat dat driekwart van de symptomen is toe te schrijven aan genetische factoren. Het is inmiddels duidelijk dat er bij de meeste patiënten veranderingen in verschillende genen tegelijk aanwezig moeten zijn om ADHD te veroorzaken. Bij een klein deel van de patiënten zijn mogelijk maar een of twee genen betrokken. Daarnaast spelen complicaties bij de zwangerschap en geboorte en de thuissituatie een rol.  



Exoom

In dit VICI-project zal Franke een nieuwe weg inslaan en het coderende deel van het genoom - het exoom - analyseren van volwassen ADHD’ers. “In volwassenen met ADHD heb je te maken met de ernstige gevallen, met de grootste genetische component.” Franke zoekt hiervoor naar grote families waarin de aandoening vaak voorkomt. In hun erfelijke materiaal hoopt ze genen te herkennen die het meest bepalend zijn voor het ontwikkelen van ADHD. Ook families waarin juist maar één persoon ADHD heeft, hebben haar interesse. “Wellicht is hier sprake van een nieuwe mutatie.”



Cognomics

Het achterhalen, hoe defecte genen de structuur en activiteit van de hersenen beïnvloeden, kan veel informatie geven over de mechanismen, die bij ADHD betrokken zijn. Franke heeft voor dergelijk onderzoek eerder al het Cognomics Programma binnen het Donders Instituut in het leven geroepen.



Fruitvliegjes

De genen die Franke op deze manier identificeert zullen verder bekeken worden in fruitvliegjes. Dit proefdiertje is heel geschikt om de invloed van genen op gedrag te bepalen. Anders dan bij mensen kunnen in deze diertjes genen eenvoudig worden aan- en uitgeschakeld. Bovendien is het in zo’n relatief eenvoudig organisme makkelijker om in één enkele neuronale cel te onderzoeken wat de gevolgen zijn van een gendefect en hoe genen samenwerken. 



Genetisch profiel

Franke denkt dat haar nieuwe aanpak kan leiden tot een soort genetisch profiel dat gebruikt kan worden voor ADHD-diagnostiek. “Dat is prettig voor patiënten. Er is nu veel controverse over de diagnose. Het geeft rust om te weten dat het een basis heeft in je genen.”