Nieuws Genetische mutatie maakt duidelijk hoe coronavirus toeslaat
24 juli 2020

Het coronavirus treft vooral ouderen. Wanneer kort achter elkaar twee jonge broers uit twee families op de IC aan de beademing moeten, is dat voor artsen en genetici van het Radboudumc aanleiding om naar genetische factoren in de afweer te kijken. Het onderzoek maakt duidelijk dat TLR7 een essentiële rol speelt in het ziekteproces. Een vondst met mogelijk grote gevolgen.
 
In de golf COVID-19 patiënten die de eerste helft van 2020 de Nederlandse ziekenhuizen overspoelde, zag een attente arts van de afdeling klinische genetica van het MUMC+ iets opmerkelijks, dat de start zou worden van belangrijk wetenschappelijk onderzoek bij het Radboudumc. Twee jonge broers binnen dezelfde familie die ernstige ziek werden door het SARS-CoV-2 virus en op de IC aan de beademing moesten. Een van hen overleed aan de gevolgen van de infectie, de ander herstelde. Opmerkelijk, omdat vooral ouderen werden getroffen door het virus en het in dit geval om twee broers onder de 35 jaar uit hetzelfde gezin ging.
 
Genetische factoren
”In zo’n geval vraag je je meteen af of er ook genetische factoren meespelen”, zegt geneticus Alexander Hoischen. “Ziek worden door een infectie is altijd een samenspel tussen - in dit geval - het virus en de afweer van de mens. Dat twee broers uit hetzelfde gezin zo ernstig ziek worden, kán toeval zijn. Maar het is ook mogelijk dat bij hen een aangeboren afwijking in de afweer een belangrijke rol heeft gespeeld. Dat laatste zijn we gaan onderzoeken met ons multidisciplinaire team in het Radboudumc.”
 
Een interview met de onderzoekers vind je hier
 
Eén X-chromosoom
Van beide broers worden alle genen met een functie (het exoom) in kaart gebracht. Vervolgens wordt naar een mogelijke oorzaak gezocht. Cas van der Made, arts in opleiding bij de afdeling Interne Geneeskunde: “Daarbij hebben we vooral gekeken naar genen die een rol spelen in het immuunsysteem. We weten dat veel van dit soort belangrijke genen op het X-chromosoom liggen. Vrouwen hebben twee X-chromosomen, mannen hebben naast het X- ook een Y-chromosoom. Mannen hebben dus maar één exemplaar van de genen op het X-chromosoom. Is daar iets mee mis, dan is er geen tweede gen dat die rol kan overnemen zoals bij vrouwen.”
 
Gen identificatie
Bij dat onderzoek kwam al snel het gen in beeld dat codeert voor de Toll-like receptor 7, kortweg TLR7. Er zijn meerdere TLR-genen, maar ze hebben met elkaar gemeen dat ze een belangrijke rol spelen in het herkennen van ziekteverwekkers en het activeren van het aangeboren afweersysteem. Hoischen: “In de genetische code van dat TLR7 ontbraken enkele letters. Daardoor kon de code niet goed worden afgelezen en werd er ook vrijwel geen TLR7 gemaakt. De functie van TLR7 is tot nu toe nooit in verband gebracht met een aangeboren afweerstoornis. Maar ineens zien we nu dat TLR7 kennelijk essentieel is om dit coronavirus te identificeren. Het lijkt erop alsof het virus dus gewoon zijn gang kan gaan omdat het immuunsysteem geen bericht krijgt dat het virus is binnengedrongen. Omdat TLR7, dat de indringer moet identificeren en vervolgens de afweer activeert, niet of nauwelijks aanwezig is. Dat zou wel eens de reden van het ernstige ziekteverloop kunnen zijn.”
 
Extra bevestiging
Geheel onverwacht krijgen de artsen en onderzoekers in het Radboudumc opnieuw te maken met twee ernstig zieke broers met COVID-19. Allebei onder de 35 jaar. Allebei moeten ze ook op de IC aan de beademing. “Dan ligt de vraag naar de rol van de genen nog sterker voor de hand”, zegt Hoischen. “We voerden hetzelfde onderzoek ook bij deze twee broers uit, wederom via de unieke ‘snelle-exoom’ diagnostiekroute. Ditmaal zagen we in het TRL7 gen geen deletie, geen verlies van letters, maar een enkele schrijffout. Het effect is hetzelfde, want ook deze broers maken evenmin voldoende werkzaam TLR7 aan. Ineens hadden we vier jonge mensen met een defect in hetzelfde gen die allemaal ernstig ziek waren geworden door het SARS-CoV-2 virus.”
 
Essentiële rol in de afweer
Van der Made en collega’s hebben uitgezocht hoe het mechanisme verder in elkaar zit. “Eenmaal geactiveerd, zorgt TLR7 voor de productie van zogenoemde interferonen, signaaleiwitten die essentieel zijn in de afweer tegen virusinfecties”, zegt van der Made. “Deze afweerrespons is misschien wel des te belangrijker in de bestrijding van het SARS-CoV-2 virus, omdat we uit de literatuur weten dat dit virus trucjes heeft om de productie van interferonen door afweercellen te verminderen. Bij het nabootsen van een infectie met het coronavirus zien we dat de afweercellen van de patiënten zonder goed functionerend TLR7 nauwelijks reageren en dat er vrijwel geen extra interferonen worden aangemaakt. Deze proeven maken duidelijk dat het virus vrij spel lijkt te hebben bij mensen zonder goed functionerend TLR7 omdat het niet herkend wordt.”
 
Consequenties
“Door de ernstige ziekte bij twee broers in twee families, waaraan een van de jongemannen is overleden, zijn we op het spoor van deze aandoening gekomen”, zegt Hoischen. ”Het lijkt een hele specifieke afwijking, een immunodeficiëntie, die vooral samenhangt met dit coronavirus. Geen van de vier mannen heeft eerder last gehad met de afweer of immuniteit. Het is voor het eerst dat we een ziektebeeld zo sterk kunnen verbinden met deze TLR7.”
“Deze ontdekking geeft ons niet alleen meer inzicht in de fundamentele werking van het immuunsysteem, maar kan mogelijk ook belangrijke consequenties hebben voor de behandeling van ernstig zieke COVID-19 patiënten”, zegt Frank van de Veerdonk, immunoloog en infectioloog. “Het stofje interferon kan gegeven worden als therapie. Momenteel wordt uitgezocht of het geven van interferon bij COVID-19 inderdaad kan helpen.”
­­­­­­­­­­­­­­­
Publicatie in JAMA: Presence of genetic variants among young men with severe COVID-19 - Caspar I. van der Made, Annet Simons, Janneke Schuurs-Hoeijmakers, Guus van den Heuvel, Tuomo Mantere, Simone Kersten, Rosanne C. van Deuren, Marloes Steehouwer, Simon V. van Reijmersdal, Martin Jaeger, Tom Hofste, Galuh Astuti, Jordi Corominas Galbany, Vyne van der Schoot, Hans van der Hoeven, Wanda Hagmolen of ten Have, Eva Klijn, Catrien van den Meer, Jeroen Fiddelaers, Quirijn de Mast, Chantal P. Bleeker-Rovers, Leo A.B. Joosten, Helger G. Yntema, Christian Gilissen, Marcel Nelen, Jos W.M. van der Meer, Han G. Brunner, Mihai G. Netea, Frank L. van de Veerdonk, Alexander Hoischen.

Meer informatie


Pieter Lomans

persvoorlichter

send an email

Meer nieuws


Verborgen genetische defecten met reële kans op ernstige ziekten Testen zinvol bij bloedverwantschap

19 maart 2021

Onderzoekers van het Radboudumc, het Maastricht UMC+ en internationale collega’s hebben voor het eerst een goed inzicht gekregen in de ‘verborgen genetische defecten’ van de algemene Europese bevolking.

lees meer

Start van COVID-19 klinische fase I/II-studie voor het ABNCoV2-vaccin

17 maart 2021

Het Radboudumc is op 15 maart gestart met een klinische fase I / II studie voor een COVID-19 vaccin, gebaseerd op het ABNCoV2 capside virus-like particle (cVLP).

lees meer

Obscuur eiwit speelt belangrijke rol in aderverkalking Opmerkelijke ontdekking is potentieel aanknopingspunt voor nieuwe behandeling

11 maart 2021

Onderzoekers van het Radboudumc hebben ontdekt dat het eiwit prosaposine een belangrijke rol speelt in aderverkalking.

lees meer

Mondiale bestrijding van antibioticaresistentie vereist maatwerk

11 maart 2021

De mondiale bestrijding van antibioticaresistentie kan alleen slagen als de context, de specifieke regels en situaties van een land worden meegenomen.

lees meer

Onderzoekers kweken uit losse cellen meest levensecht bot tot nu toe Eerste bot-organoïde gaat inzicht in vorming en ziekten van bot sterk vergroten

9 maart 2021

Onderzoekers van Radboudumc Nijmegen en TU Eindhoven hebben diverse botcellen met elkaar verweven tot een ‘organoïde’, een mini-orgaantje dat zelfstandig nieuw, hard botweefsel kan maken.

lees meer

Reportage over bradykinine-storm vanavond op NPO2 De Kennis van Nu duikt in COVID19 onderzoek

11 november 2020

Soms leest onderzoek als een detective. Het onderzoek naar COVID19 bijvoorbeeld, waarbij internist Frank van de Veerdonk en collega’s al vroeg denken aan een rol voor bradykinine. Vanavond om 22.15 uur op NPO2

lees meer
  • Medewerkers
  • Intranet