EN
DE
Tijdens experimentele humane endotoxinemie stellen we gezonde proefpersonen bloot aan intraveneus gezuiverd endotoxine (lipopolysaccharide (LPS)) dat een kortstondige, goed-getolereerde en gecontroleerde systemische inflammatoire respons induceert, vergelijkbaar met de waargenomen respons tijdens sepsis. Het menselijke endotoxine model kan op een sterk gestandaardiseerde en reproduceerbare manier worden uitgevoerd, met behulp van een zorgvuldig geselecteerde homogene studiepopulatie.
Het model is veilig, goed te verdragen en zonder bekende lange termijn gezondheidsrisico's voor de deelnemende proefpersonen. Intraveneuze endotoxine-toediening veroorzaakt een tijdelijke en gecontroleerde systemische ontstekingsreactie, klinisch gekenmerkt door een toename van de kerntemperatuur van ongeveer 1,5 tot 2°C, griepachtige symptomen (zoals hoofdpijn, rillingen, vermoeidheid, spierpijn, rugpijn en misselijkheid) gedurende 2 tot 4 uur, evenals hemodynamische veranderingen (tachycardie, tachypneu en verlaging van de bloeddruk).
Endotoxine Onderzoek bij gezonde vrijwilligers
Na goedkeuring van de lokale ethische commissie en schriftelijke geïnformeerde toestemming van de proefpersoon, worden alle proefpersonen grondig gescreend voorafgaand aan opname (met behulp van medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en een 12-afleidingen elektrocardiogram). De procedure en algemene vereisten voor het uitvoeren van een endotoxine blootstelling zijn als volgt:- Op de dag van het experiment worden proefpersonen in het ziekenhuis opgenomen en ontvangen ze endotoxine, vloeistoffen en (indien van toepassing) studiemedicatie.
- Vervolgens wordt een arteriële katheter geplaatst, bij voorkeur in de radiale slagader van de niet-dominante arm, voor frequente bloedafnames en bloeddrukmonitoring.
- Vitale signalen worden tijdens het experiment continu gevolgd met behulp van 3-afleidingen elektrocardiografie, perifere pulsoximetrie en het intra-arteriële bloeddruksignaal.
- De lichaamstemperatuur (bepaald met behulp van een oorthermometer) en de ernst van de symptomen worden elk half uur gemeten.
- Ongeveer 1 uur vóór toediening van de endotoxine worden de proefpersonen geprehydrateerd met 1,5 L natriumchloride 0,45% / glucose 2,5% oplossing, aangezien bekend is dat dit het risico op een vasovagale reactie na endotoxine toediening vermindert. Hierna wordt de toediening van vloeistof voortgezet met 150 ml/uur tot het einde van het experiment.
- Arterieel bloed wordt afgenomen bij de start van het experiment en regelmatig tijdens de endotoxinemie om de leukocytdifferentiatie en de cytokineconcentratie in de loop van de tijd te bepalen.
LPS = lipopolysaccharide (endotoxine), BP = Bloeddruk, ECG = elektrocardiografie, NaCl = Natrium Chloride
Vrijwilligers gezocht voor endotoxine-onderzoek
Regelmatig zoeken we gezonde vrijwilligers (18-35) voor een endotoxine-onderzoek. Wilt u meedoen? Of wilt u op de hoogte gehouden worden over onderzoeken waar u aan kunt deelnemen? aanmelden
Onze Projecten
-
Veiligheid en verdraagzaamheid van EA-230
lees meer
Lopende projecten
Veiligheid en verdraagzaamheid van EA-230 (2019)
Doel en opzet: Op een gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde wijze de veiligheid, verdraagzaamheid, farmacodynamiek en farmacokinetiek van het middel EA-230, een nieuw ontwikkeld compound dat is afgeleid van het humaan choriongonadotropine hormoon (hCG) onderzoeken tijdens tijdens experimentele humane endotoxinemie in 36 gezonde vrijwilligers.
-
met het experimentele humane endotoxine model
lees meer
Afgeronde studies
Veiligheid en verdraagzaamheid van Adrecizumab (2018)
Doel en opzet: Op een gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde wijze de veiligheid, verdraagzaamheid, farmacodynamiek en farmacokinetiek van het adrenomedulline-bindende antilichaam Adrecizumab onderzoeken tijdens experimentele humane endotoxinemie in 24 gezonde vrijwilligers.
Conclusie: Toediening van Adrecizumab was veilig en werd goed verdragen gedurende het nabootsen van systemische inflammatie. Deze bevindingen plaveien de weg voor toekomstig onderzoek naar Adrecizumab in patiënten met sepsis.
Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29856470Aspirine en systemische inflammatie (2018)
Doel en opzet: Het in kaart brengen van de immuunstimulatoire effecten van acetylsalicylzuur (aspirine) gedurende systemische inflammatie en endotoxine tolerantie. Gezonde vrijwilligers kregen 80mg acetylsalicylzuur of placebo en ondergingen tweemaal een endotoxine challenge (met 1 week tussen beide challenges).
Conclusie: Behandeling met een lage dosis acetylsalicylzuur resulteerde in een gedeeltelijk herstel van de endotoxine tolerantie in vivo door een shift naar een pro-inflammatoir fenotype.
Link: https://journals.lww.com/ccmjournal/Abstract/onlinefirst/Treatment_With_Acetylsalicylic_Acid_Reverses.96065.aspxHypoxie en cytokinerespons (2018)
Doel en opzet: Bij in vitro en dierstudies blijkt hypoxie verschillende, tegengestelde effecten te hebben op de aangeboren afweerreactie. Tevens is er een trend naar steeds conservatievere zuurstoftherapie bij patiënten met bijvoorbeeld sepsis op de eerste hulp en de Intensive Care. We hebben onderzocht wat het effect is van kortdurend hypoxie (perifere saturatie 80-85%) voor 3,5 uur op de cytokinrespons na toediening van endotoxine bij gezonde vrijwilligers.
Conclusie: Kortdurende hypoxie leidt tot een sterke, vroege stijging van het anti-inflammatoire interleukine-10, en vervolgens een remming van pro-inflammatoire cytokines.
Link: https://www.ebiomedicine.com/article/S2352-3964(18)30228-7/abstractTicagrelor en clopidogrel en immuunmodulatie (2017)
Doel en opzet: Uit post-hoc analyses van gerandomiseerde trials blijkt dat patiënten na een myocardinfarct die zijn behandeld met ticagrelor in plaats van clopidogrel een lagere mortaliteit hebben na sepsis. We onderzochten of ticagrelor ten opzichte van clopidogrel, beide in combinatie met acetylsalicylzuur, een immuunmodulerend effect heeft dat dit verschil kan verklaren. Hiervoor zijn gezonde vrijwilligers een week behandeld met placebo, monotherapie acetylsaliclyzuur, ticagrelor-acetylsalicylzuur of clopidogrel-acetylsalicylzuur en werd op dag 7 een cytokinerespons uitgelokt door toediening van endotoxine.
Conclusie: Monotherapie acetylsalicylzuur versterkte de pro-inflammatoire immuunrespons ten opzichte van plancebo, waarbij ticagrelor en clopidogrel niet tot nauwelijks een additief effect hadden.
Link: https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1160/TH16-10-0799Vasopressors en het immuunsysteem (2016)
Doel en opzet: Voor beoordeling van de invloed van vasopressors op het immuunsysteem in vivo kregen 40 gezonde mannelijke vrijwilligers in een gerandomiseerde, dubbelblinde trial een 5-uur durend infuus met ofwel noradrenaline (0.05µg/kg/min), phenylephrine (0.5µg/kg/min), vasopressine (0.04 IU/min) of placebo (NaCl 0.9%). 1 uur na start van het vasopressor infuus werd een bolus LPS (2 ng/kg) toegediend om een systemisch inflammatoire respons op te wekken.
Conclusie: Zowel in de noradrenaline-als phenylephrinegroep was er een significant hoger circulerend anti-inflammatoir IL-10 aanwezig, pro-inflammatoire chemokinen MIP-1β en CXCL-10 waren significant geremd ten opzichte van placebo. Vasopressine had geen significant invloed op de circulerende cytokines vergeleken met placebo. Noradrenaline en phenylephrine, in tegenstelling tot vasopressine, verschuiven de balans naar een anti-inflammatoir fenotype tijdens experimentele endotoxemie in de mens in vivo.
Link: https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.201604-0862CP
