Doelwit gevonden voor behandeling van zeldzame metabole ziekte Remmen van metabolisme verlaagt giftige stoffen die hersenen beschadigen

Onderzoekers hebben een aanknopingspunt gevonden voor nieuwe therapie tegen een zeldzame epilepsie. Ze remden het metabolisme van het aminozuur lysine in proefdieren en in menselijke minibreintjes, en zagen daardoor veel minder giftige stoffen ontstaan die hersencellen beschadigen.

Pyridoxine-afhankelijke epilepsie (PDE) is een erfelijke metabole ziekte, die voorkomt bij 1 op de 65.000 mensen. Dat betekent ongeveer dertig mensen in Nederland. Zij kampen met ernstige epileptische aanvallen, en meestal ook met een ontwikkelingsachterstand.

De oorzaak is een genetische fout in het gen ALDH7A1. Dat zorgt voor problemen in de afbraak van het aminozuur lysine. Deze stof kan het lichaam niet zelf aanmaken, maar is wel essentieel voor onze gezondheid. Lysine moet daarom uit voeding komen. Bij mensen met deze genetische fout, wordt het teveel aan lysine niet goed afgebroken, maar omgezet in giftige stoffen. Deze giftige stoffen geven schade aan hersencellen en zenuwen.

Nieuwe strategie

Bij deze aandoening helpen de normale medicijnen tegen epilepsie meestal niet. Zorgen voor minder lysine in de voeding werkt wel wat, maar omdat lysine belangrijk is, kan er ook juist een tekort ontstaan. Ook extra vitamine B6 slikken voorkomt bij sommige patiënten epileptische aanvallen. Vitamine B6 kan namelijk één van de giftige stoffen wegvangen. Omdat lysine vermijden en extra vitamine B6 slikken maar beperkt helpen, is er dringend behoefte aan een nieuwe therapie.

Onderzoekers van het Radboudumc, Amsterdam UMC en het Europese onderzoeksconsortium CHARLIE, gingen daarom samen op zoek naar een nieuwe strategie om het metabolisme aan te passen. 'Iets doen aan de genetische fout zelf is lastig', vertelt Alex Garanto, onderzoeker genetische therapie voor metabole ziekten bij het Radboudumc. 'Maar we ontdekten dat we het metabolisme kunnen aanpassen door een enzym te remmen dat al eerder in de afbraakroute van lysine zit. Als je dat enzym blokkeert, wordt lysine niet langer omgezet in giftige stoffen die het brein aantasten.'

Hoogleraar metabole ziekten Clara van Karnebeek werkt inmiddels bij Amsterdam UMC en geeft aan hoe belangrijk dit is voor patiënten: 'Zij leven nu met een dieet en worden door hun epilepsie en andere symptomen ernstig beperkt in hun dagelijkse leven. Deze nieuwe resultaten geven zicht op nieuwe mogelijkheden voor een behandeling.'

Minder giftige stoffen

Deze resultaten staan nu beschreven in twee publicaties. In de ene studie gebruikten de onderzoekers een muismodel waarin ze het gen voor dit enzym AASS helemaal uitschakelden. ‘Met innovatieve technieken kunnen we alle betrokken stoffen in het metabolisme van lysine bij deze zeldzame ziekte goed meten. We zagen dat de giftige stoffen duidelijk verlaagd waren in de hersenen van muizen', zegt hoogleraar Glycosyleringsziekten Dirk Lefeber van het Radboudumc.

Omdat het enzym helemaal uitschakelen geen optie is voor behandeling in mensen, ontwikkelde promovenda Imke Schuurmans zogenaamde minibreintjes. Die maakte ze door hersencellen te kweken vanuit huidcellen van patiënten. In deze minibreintjes remde ze de productie van het enzym AASS met zogenaamde antisense oligonucleotiden. Ook in deze studie zagen de onderzoekers minder giftige stoffen die schadelijk zijn voor hersencellen.

'Onze resultaten laten zien dat dit enzym een veelbelovend therapeutisch doelwit vormt', zegt Garanto. 'We zouden de productie van dit enzym uiteindelijk ook in mensen kunnen remmen met antisense oligonucleotiden. Zo'n zelfde strategie testen we in het Radboudumc al bij mensen met oogziekten en ataxie, en ik voorzie brede toepassingsmogelijkheden voor allerlei metabole ziekten.'

Over de publicaties

Dit onderzoek is gepubliceerd in:

• Molecular Therapy – Nucleic Acids. Targeting AASS alleviates neurotoxicity and improves mitochondrial function in astrocyte models for pyridoxine-dependent epilepsy. Imke M.E. Schuurmans, Udo Engelke, Muna Abedrabbo, Sofía Puvogel, Rachel Mijdam, Gijs-Jan Scholten, Sara B. van Katwijk, Astrid Oudakker, Hilal H. Al-Shekaili, Dirk J. Lefeber, Blair R. Leavitt, Clara D.M. van Karnebeek, Nael Nadif Kasri, Alejandro Garanto.

• Brain Communications. New treatment for pyridoxine-dependent epilepsy due to ALDH7A1 deficiency: first proof-of-principle of upstream enzyme inhibition in the mouse. Clara D M van Karnebeek, Valérie Gailus-Durner, Udo F Engelke, Claudia Seisenberger, Susan Marschall, Nathalia R V Dragano, Patricia da Silva-Buttkus, Stefanie Leuchtenberger, Helmut Fuchs, Martin Hrabě de Angelis, Ron A Wevers, Curtis R Coughlin, Dirk J Lefeber.

• Meer weten over deze onderwerpen? Klik dan via onderstaande buttons door naar meer nieuws.

  Nieuws homepage Patientenzorg en Nieuws en verhalenGenetica