Nieuws Biomarkers in COVID19 patienten ondersteunen bradykinine hypothese
29 mei 2020

Breed onderzoek naar ontstekingsstoffen in het bloed van COVID-19 patiënten ondersteunt de hypothese dat kinines een rol kunnen spelen bij de ernstige ademhalingsproblemen. Naast de massale infectie van longcellen en de beperkte aanmaak van witte bloedcellen is dit een derde mechanisme dat kenmerkend is voor ernstig zieke COVID-19 patiënten op de IC, schrijven onderzoekers van het Radboudumc in een artikel in MedRxiv. Dit biedt aanknopingspunten voor nieuwe behandelingen.
 
Een SARS-CoV-2 infectie geeft bij de meeste mensen milde luchtwegklachten. Bij 10 tot 15 procent van de geïnfecteerden leidt het echter tot longontsteking en ARDS (acute respiratory distress syndrome). Bij ARDS verstoort de ontsteking de gebruikelijke afweerreactie, waardoor een bijna onstuitbare ‘hyperontsteking’ ontstaat. Tot dusver ontbreekt een omvattende verklaring die aangeeft hoe dit levensbedreigende ontstekingsproces precies verloopt.
 
Beeld van biomarkers
Om meer inzicht in dat proces te krijgen, hebben onderzoekers van het Radboudumc met Nederlandse collega’s in het bloed van COVID-19 patiënten naar stoffen gekeken die een essentiële rol spelen in immunologische en ontstekingsprocessen. De aan- of afwezigheid van dergelijke stoffen (biomarkers) geeft een goed beeld van wat er in het lichaam aan de hand is. Ze analyseerden daarvoor biomarkers van 119 patiënten, van wie er 38 op de IC en 89 op de reguliere afdelingen lagen.
 
Coronapatiënten op de IC
“Daarbij keken we bijvoorbeeld naar diverse interleukines, waarvan we weten dat ze een belangrijke rol spelen in die processen”, zegt internist Frank van de Veerdonk. “Maar als je onbekende processen wilt opsporen, moet je juist ook onbevooroordeeld naar andere stoffen zoeken die misschien belangrijk zijn. Daarom hebben we heel breed gezocht met een techniek die ‘targeted proteomics’ heet en de al die gegevens op een systeembiologische manier geanalyseerd. Zo krijg je echt een goed overzicht van de immunologische en ontstekingsprocessen die zich in de patiënten afspelen. De belangrijke vraag is dan: zien we verschillen in biomarkers tussen de patiënten die op de reguliere afdelingen liggen en de heel ernstig zieke patiënten op de IC?”
 
Ziekmakend mechanisme
Het antwoord is ‘ja’. Bij IC-patiënten werden bijvoorbeeld verhoogde concentraties gevonden van interleukine 6 (IL-6), diverse chemokines, hepatocyt groeifactor en diverse onderdelen van het complement systeem. Daarentegen waren de concentraties van stamcelfactor, DPP4 en protein C inhibitor bij IC-patiënten duidelijk lager. Deze gegevens wijzen op een overkoepelend, ziekmakend mechanisme dat in vrijwel alle ernstig zieke COVID-19 komt bovendrijven.
 
Drie infectielijnen
De onderzoekers zien in elk geval drie duidelijke lijnen bij de ontwikkeling van de ziekte (zie illustratie). De infectielijn, waarbij het SARS-CoV-19 virus steeds meer cellen infecteert, is al eerder in beeld gebracht. Minder bekend zijn de andere twee lijnen. De gevonden afname van stemcelfactor (SCF) is direct in verband te brengen met een beperkte aanmaak van witte bloedcellen. Het is bekend dat een gebrek aan witte bloedcellen verhoogt de kans op overlijden.
 

Bron illustratie: MedRxiv
 
Lekgeslagen bloedvaten
De derde lijn heeft direct te maken met het verschijnsel dat veel COVID-19 patiënten beschrijven als acute ademhalingsproblemen door het plotseling ‘vollopen van de longen’. Al eerder dachten onderzoekers van het Radboudumc als mogelijke verklaring, dat het lokaal verdwijnen van de ACE2 op longcellen door de massale virusinfectie de bloedvaten lek maakt. Ze publiceerden die hypothese in het artikel Kallikrein-kinin blockade in patients with COVID-19 to prevent acute respiratory distress syndrome in het wetenschapsblad eLife
 
Kinines
Het idee is, dat ACE2 (angiotensine-coverterend enzym 2) niet alleen een rol speelt bij het reguleren van de bloeddruk in het hele lichaam, maar ook de hoeveelheid kinines onder controle houdt. Zonder die controle krijgen kinines vrij spel en slaat het lokaal de kleine bloedvaten in de longen lek. “De afname van biomarkers zoals DPP4 en protein C inhibitor die we nu hebben gevonden, ondersteunt onze hypothese”, zegt internist Mihai Netea. “Beide stoffen spelen een rol in het kallikrein-kinine systeem (KKS) en maken aannemelijk dat deze route ook een belangrijke rol in het ziekteproces vormt. Op basis van onze bevindingen zijn mogelijk snel nieuwe behandelingen te ontwikkelen voor deze groep COVID-19 patiënten.”
­­­­­­­­­­­­­­­
Publicatie MedRxiv: A systems approach to inflammation identifies therapeutic targets in SARS-CoV-2 infection - Frank L. van de Veerdonk, Nico A.F. Janssen, Inge Grondman, Aline H. de Nooijer, Valerie A.C.M. Koeken, Vasiliki Matzaraki, Collins K. Boahen, Vinod Kumar, Matthijs Kox, Prof Hans J.P.M. Koenen, Ruben L. Smeets, Prof Irma Joosten, Roger J.M. Brüggemann, Ilse J.E. Kouijzer, Prof Hans G. van der Hoeven, Jeroen A. Schouten, Tim Frenzel, Monique Reijers, Wouter Hoefsloot, Anton S.M. Dofferhoff, Angèle P.M. Kerckhoffs, Marc J.T. Blaauw, Karin Veerman, Coen Maas, Arjan H. Schoneveld, Imo E. Hoefer, Lennie P.G. Derde, Loek Willems, Erik Toonen, Marcel van Deuren, Emeritus Prof Jos W.M. van der Meer, Prof Reinout van Crevel, Prof Evangelos J. Giamarellos-Bourboulis, Prof Leo A.B. Joosten, Prof Michel M. van den Heuvel, Jacobien Hoogerwerf, Quirijn de Mast, Prof Peter Pickkers, Prof Mihai G. Netea, on behalf of the RCICOVID-19 study group

Meer informatie


Pieter Lomans

persvoorlichter

send an email

Meer nieuws


Verborgen genetische defecten met reële kans op ernstige ziekten Testen zinvol bij bloedverwantschap

19 maart 2021 Onderzoekers van het Radboudumc, het Maastricht UMC+ en internationale collega’s hebben voor het eerst een goed inzicht gekregen in de ‘verborgen genetische defecten’ van de algemene Europese bevolking. lees meer

Reportage over bradykinine-storm vanavond op NPO2 De Kennis van Nu duikt in COVID19 onderzoek

11 november 2020 Soms leest onderzoek als een detective. Het onderzoek naar COVID19 bijvoorbeeld, waarbij internist Frank van de Veerdonk en collega’s al vroeg denken aan een rol voor bradykinine. Vanavond om 22.15 uur op NPO2 lees meer

Genetische mutatie maakt duidelijk hoe coronavirus toeslaat Toll-like receptor 7 speelt essentiële rol in ziekteproces

24 juli 2020 Wanneer kort achter elkaar twee jonge broers uit twee families op de IC aan de beademing moeten, is dat voor artsen en genetici van het Radboudumc aanleiding om naar genetische factoren in de afweer te kijken. Het leidt tot een vondst met mogelijk grote gevolgen. lees meer

Suikerschaar speelt rol bij nier- en longlekkage COVID-19 patiënten Laagmoleculaire heparine kan activiteit schaar misschien dempen

17 juni 2020 Bij de lekkage van vocht uit de bloedvaten naar longen en nieren in COVID-19 patiënten speelt de ‘suikerschaar’ heparanase ook een rol, schrijven onderzoekers van het Radboudumc in een artikel in MedRxiv lees meer

Ontstekingsremmer Anakinra lijkt ademhalingsfunctie te verbeteren in specifieke groep covid-19 patiënten

19 mei 2020 Een Grieks-Nijmeegs onderzoek naar het effect van anakinra bij 8 ernstig zieke covid-19 patiënten laat een verbetering van de ademhalingsfunctie zien. Ondanks de bemoedigende gegevens is het aantal patiënten in dit onderzoek nog te klein om harde conclusies te trekken. lees meer

Waarom het Radboudumc onderzoekt of BCG-vaccin beschermt tegen covid Publicaties ‘trained immunity’ in The Lancet en Nature reviews immunology

14 mei 2020 De afgelopen maanden heeft het Radboudumc enkele onderzoeken opgezet om mogelijke bescherming met het BCG-vaccin tegen het coronavirus (SARS-CoV-2) vast te stellen. lees meer
  • Medewerkers
  • Intranet