EN
DE
Dankzij hoogwaardig ‘gepuzzel’ op de vierkante moleculaire millimeter zijn de afgelopen dertig jaar ruim 1800 genen ontdekt als veroorzakers van genetisch bepaalde ontwikkelingsstoornissen. Goed nieuws voor patiënten, overal ter wereld. Want nu is een diagnose niet langer het eindpunt van een vaak uitzichtloos traject, maar de start van een hoopvolle(re) toekomst.
Van de bijna 7000 zeldzame ziekten gaan er veel gepaard met een ontwikkelingsstoornis, waarvan ongeveer 80 procent een genetische oorzaak heeft. Lange tijd wisten specialisten niet waarom kinderen autisme of een verstandelijke beperking hadden, omdat het ‘verklarende gen’ niet was gevonden. Maar tijden veranderen. Waar midden jaren negentig nog geen twintig aan ontwikkelings-stoornissen gelinkte genen waren ontdekt, zijn dat er nu bijna 1800. En daar komen bijna dagelijks nieuwe bij.
Gelaatsherkenning
Deze spectaculaire stijging komt mede op het conto van onze afdeling Genetica, die mede aan de basis stond van wereldwijde primeurs. Zo klonk twee jaar geleden internationaal applaus na de lancering van een computermodel dat erfelijk bepaalde syndromen herkent via gelaatsherkenning. ‘Genen bevatten vaak veel verschillende afwijkingen’, vertelt klinisch geneticus Bert de Vries. ‘Waarbij de vraag is welke genen precies bijdragen aan een ontwikkelingsstoornis. Het model helpt artsen vaker de juiste diagnose te stellen bij kinderen met een afwijking in een bepaald gen. Ook toont het model verbanden aan tussen afwijkingen in het gen en de kenmerken van de ontwikkelingsstoornis.’
Aangeboren afwijking
Verder ontdekten onze collega’s dat kinderen met een ontwikkelingsstoornis tien keer vaker een aangeboren afwijking hebben. Bert de Vries: ‘Ontwikkelingsstoornissen leiden soms tot bijkomende gezondheidsproblemen. We wisten alleen niet hoe vaak, waardoor we niet de juiste zorg konden leveren. Naast data van 1500 kinderen uit ons eigen bestand hebben we alle medische literatuur over ontwikkelingsstoornissen onderzocht die we konden vinden. Dit leverde 9000 aanverwante onderzoeken en zeventig kwalitatief bruikbare artikelen op; ofwel gegevens van 50.000 kinderen met een bepaalde ontwikkelingsstoornis en bijkomende gezondheidsproblemen aan onder meer hart, nieren en urinewegen. Door onze analyse weten we nu beter wat de gevolgen van nieuwe syndromen zijn en welke problemen bij het syndroom horen en welke niet. En zo is betere begeleiding of zelfs behandeling mogelijk. Enorme winst dus.’
Beste genoom
Ook op moleculair vlak gebeurt minstens zoveel hoopvols. Zo is recent, dankzij verbeterde technieken, het nu mogelijk om voor patiënten met een zeldzame aandoening nagenoeg het complete genoom in één keer te lezen, zegt Lisenka Vissers, hoogleraar Translational Genomics. ‘Het genoom is ons complete DNA-pakket, inclusief alle erfelijke eigenschappen. Je kunt ons DNA vergelijken met een boek waarvan voorheen een paar pagina’s onleesbaar waren. Door inzet van de nieuwe technologie zijn nu ook de lege pagina’s te lezen en alle veranderingen in het DNA vindbaar, ook die in moeilijke regio’s. Zo kunnen we met meer zekerheid zeggen of een ontwikkelingsstoornis al dan geen genetische oorzaak heeft.’
In black box kijken
Syndromen worden door specifieke mutaties veroorzaakt, maar het inzicht in het meest complete genoom biedt beter zicht op alle andere in ons DNA aanwezige veranderingen. Lisenka vissers: ‘Hierdoor ontstaat ruimte voor nieuw onderzoek naar hoe deze veranderingen tezamen de verschillen in symptomen bij een bepaald syndroom verklaren. Dit doen we door het uitlezen van de DNA-code en andere data, zoals RNA- en eiwitgegevens. De black box gaat steeds verder open, zodat we er ook écht in kunnen kijken.’
Genen adopteren
Ultieme stip op de horizon is om voor alle syndromen een diagnose te vinden. En dat moment komt langzaam dichterbij, beseft Bert de Vries die zich met zijn collega’s al jarenlang inzet om klinische data zoveel mogelijk te delen. ‘Van sommige genetisch bepaalde ontwikkelingsstoornissen zijn wereldwijd soms maar tien patiënten bekend, wat het extreem lastig maakt om betrouwbare diagnoses te stellen. Dit verandert als het lukt om gegevens van honderden patiënten te verzamelen. Om alle klinische afwijkingen in kaart te brengen, zijn we de Human Disease Genes website series gestart. Artsen uit de hele wereld kunnen hier genen ‘adopteren’, waarbij ze hun eigen gen-specifieke website maken en beheren en vergelijkbare casussen toevoegen of verzamelen.’
Kennis van nu
Dat verloopt voorspoedig, merkt Bert de Vries die vertelt dat intussen zo’n 1400 genen zijn geadopteerd. ‘Ook artsen in financieel minder bedeelde landen kunnen dankzij onze kennis meer voor hun patiënten betekenen, omdat ze eindelijk weten welk gen de aandoening veroorzaakt. Sommige mensen vragen zich al veertig of vijftig jaar af waarom hun familielid met een verstandelijke beperking niet kan lopen, horen of praten. Door analyse van hun genetische data met de huidige technieken, komt er op steeds meer vragen een antwoord. Zelf hebben we patiënten voor wie we 25 jaar geleden relatief weinig konden doen, omdat de testtechnologie toen nog niet zover was. We benaderen ze opnieuw om te kijken of we met de kennis van nu wel resultaat kunnen boeken. De kans erop is hoe dan ook groter.’
Weer toekomst
‘Decennialang was de diagnose voor veel patiënten het eindpunt van een vaak jarenlang traject, zonder dat er direct iets veranderde in hun leven’, besluit Lisenka Vissers. ‘Met kennis van de genetische diagnose bieden nieuwe genetisch moleculaire technieken mogelijkheden tot therapieontwikkeling en concrete symptoombestrijding waardoor mogelijk ernstige complicaties op latere leeftijd achterwege blijven. Op onze afdeling werken we hard aan de stap richting personalized medicine, een gepersonaliseerd geneesmiddel voor elke specifieke DNA-mutatie. Het duurt nog even voordat we zover zijn, en mogelijk lukt het niet voor alle syndromen, maar hoopvol is het wel!’
‘AI-tools helpen diagnose te stellen’
Als aanvulling op het onderzoek van Bert de Vries en Lisenka Vissers legt Lex Dingemans, klinisch geneticus & postdoctoraal onderzoeker Afdeling Genetica, meer uit over het werken met AI die erfelijk bepaalde syndromen kan herkennen.
Klinische genetica en AI vormen een steeds betere match. Sprekend voorbeeld: het computermodel dat erfelijk bepaalde syndromen herkent via gelaatsherkenning. ‘Sommige kinderen met een zeldzame ontwikkelingsstoornis lijken meer op een kind met dezelfde aandoening uit bijvoorbeeld Thailand dan op hun eigen broertje of zusje’, zegt klinisch geneticus & postdoctoraal onderzoeker Lex Dingemans. ‘Om te achterhalen welk gen dat DNA-foutje veroorzaakt, moeten we eigenlijk alle mogelijke gezichtskenmerken zoeken en koppelen aan specifieke syndromen. Ons lukt dat niet, AI wél. Uit een gigantisch online databestand herkent het feilloos de meest uiteenlopende patronen. Overigens blijft genetisch onderzoek de basis. Maar komen we er niet uit, dan kijken we via AI hoe een specifieke patiënt matcht met patiënten in de database bij wie het syndroom officieel is vastgesteld.’ Evenals Bert en Lisenka is Lex hoopvol over (toekomstige) ontwikkelingen in zijn vakgebied. ‘Voor veel ouders van kinderen met een ontwikkelingsstoornis is het laten uitvoeren van DNA-onderzoek belangrijk. Ze zijn vaak jarenlang op zoek naar antwoorden op hun vragen. AI-tools helpen ons de diagnose te stellen die kinderen verdienen. Ouders weten eindelijk wat hun kind mankeert. Ze krijgen inzicht in mogelijk bijkomende medische problemen en in hun eigen erfelijke belasting, zodat ze de risico’s kennen als ze voor een eventueel tweede of derde kindje gaan. AI is niet de oplossing voor alles, wel biedt het nieuwe mogelijkheden om het aantal onduidelijke uitslagen terug te brengen.’
Dit artikel komt uit Radbode #5. Klik hier als u meer wilt lezen.
