Onderzoek Erfelijkheids­onderzoek Exoom­analyse

Wat zijn genen en chromosomen?

In iedere cel van je lichaam zitten chromosomen. Op de chromosomen liggen genen. Een gen is een stukje DNA. Elk gen beschrijft de code van een kenmerk, die (mee)bepaalt hoe u er uit ziet en hoe uw lichaam werkt. Normaal gesproken bevat iedere lichaamscel 46 chromosomen, verdeeld over 23 paren. Van elk paar chromosomen is 1 chromosoom afkomstig van de vader en 1 van de moeder. De paren 1 tot en met 22 zijn voor mannen en vrouwen gelijk. Het 23e paar chromosomen bevat de geslachtschromosomen. Dit zijn voor vrouwen 2 X-chromosomen, en voor mannen 1 X-chromosoom en 1 Y-chromosoom.

Een chromosoom bestaat uit DNA en genen. Mensen hebben ongeveer 20.000 genen. Alle genen hebben een specifieke functie. Als iemand een erfelijke aandoening heeft, functioneren één of meerdere genen niet goed. Dit komt omdat er genen ontbreken, er te veel zijn of omdat er een afwijking in een bepaald gen aanwezig is. Het opsporen van een fout in het DNA kan helpen bij het stellen van een diagnose bij de patiënt. Dit kan ook van belang zijn voor familieleden.

Het onderzoek

Voor het onderzoek nemen we bloed bij u of uw kind af. Ongeveer 2 buisjes (6 - 20ml, afhankelijk van de leeftijd). Dit is niet nodig als er nog voldoende van uw bloed aanwezig is uit eerder DNA-onderzoek. Soms is het ook nodig om bloed van uw ouders af te nemen en te onderzoeken. De uitslag van het onderzoek ontvangt u binnen ongeveer 4 tot 6 maanden.

Exoomsequencing bestaat uit 2 onderdelen:

1. Exoomanalyse is een analyse waarmee we alle 20.000 genen van één persoon tegelijkertijd in kaart kunnen brengen. De onderliggende techniek voor deze analyse kan zowel Whole Exome Sequencing (WES) als Whole Genome Sequencing (WGS) zijn.Het onderzoeken van meerdere genen tegelijkertijd vergroot de kans dat we de oorzaak van de erfelijke aandoening opsporen. Op dit moment is van ongeveer een kwart van alle genen bekend bij welke aandoening ze een rol spelen, we noemen dit bekende genen. Nadat alle 20.000 genen in kaart zijn gebracht, kijken we eerst naar de veranderingen in genen waarvan we weten dat ze bepaalde aandoeningen kunnen veroorzaken. We noemen dit een genenpanel. In zo'n panel zitten bijvoorbeeld 100 of 350 genen. In het eerste onderdeel onderzoeken we in één keer alle genen waarvan bekend is dat ze een rol kunnen spelen bij slechthorendheid. Dit zijn ongeveer 280 genen.
2. Als we in het pakket van de bekende genen geen oorzaak vinden, dan kunnen we u eventueel verwijzen naar een klinisch geneticus. Hij of zij geeft u uitleg over het tweede onderdeel van exoomsequencing. Het gaat dan om onderzoek naar de overige genen (ongeveer 20.000), om alsnog de oorzaak van uw slechthorendheid te achterhalen. Omdat bij het onderzoek meerdere genen worden onderzocht, is er ook een kleine kans dat er bij toeval een aanleg voor een andere ziekte wordt gevonden. Dit noemen we een nevenbevinding. We zouden bijvoorbeeld kunnen ontdekken dat iemand een verhoogde kans heeft op het krijgen van kanker of op een ziekte van de hartspier. Dit kan belangrijke gevolgen voor de patiënt zelf hebben, maar ook voor familieleden. Als er sprake is van een nevenbevinding, wordt dit besproken in een onafhankelijke commissie van specialisten. Als uit dit overleg blijkt dat het in belang van de patiënt is om deze informatie te hebben, dan brengt de commissie de arts op de hoogte van de nevenbevinding. Vervolgens bespreekt de arts de bevinding met u. In alle gevallen brengt uw eigen arts u op de hoogte van de uitslag van het onderzoek.

De uitslag

De uitslag van het onderzoek ontvangt u binnen ongeveer 4 tot 6 maanden. Na het onderzoek zijn 3 uitslagen mogelijk:

We vinden 1 of meerdere afwijkingen in uw DNA die verantwoordelijk zijn voor uw slechthorendheid.

We vinden 1 of meerdere veranderingen in uw DNA waarvan de betekenis niet meteen duidelijk is. In dat geval is verder onderzoek in uw familie nodig om te bepalen of de verandering(en) in uw DNA te maken hebben met uw slechthorendheid. U kunt zelf beslissen of u uw familie informeert en vraagt om mee te doen aan het onderzoek. Wij benaderen uw familie nooit zelf.

Er worden geen veranderingen in uw DNA gevonden die uw slechthorendheid kunnen verklaren. In dat geval raden wij u aan om na ongeveer 5 jaar opnieuw contact met ons op te nemen. We komen namelijk steeds meer te weten over erfelijke aandoeningen en ontdekken steeds nieuwe genen die erfelijke slechthorendheid kunnen veroorzaken. Op uw verzoek kunnen we na enkele jaren opnieuw kijken naar uw DNA. Mogelijk kunnen we de oorzaak van uw slechthorendheid dan wel achterhalen.

Betrouwbaarheid en mogelijk­heden in de toekomst

Exoomanalyse is een goede test, maar de gevoeligheid van de test is geen 100%. Dit betekent dat er een kleine kans bestaat dat er een genetische afwijking aanwezig is, maar dat deze toch niet wordt gevonden. Ook is het mogelijk dat we er later achter komen dat een verandering in een gen toch een ander gevolg heeft dan wij nu denken. Dit melden we aan uw behandelend arts. Hij of zij informeert u hierover.

Er kan bij het onderzoek geen afwijkingen worden gevonden, of een DNA-verandering waarvan de betekenis niet geheel duidelijk is. We raden u dan aan om over ongeveer 3-5 jaar opnieuw te informeren of er inmiddels meer bekend is. De kennis over de functie van genen en erfelijke aandoeningen neemt namelijk snel toe. Het is daarom goed mogelijk dat we nu geen oorzaak voor uw aandoening vinden, maar in de toekomst wel.

Exoom analyse (WES/WGS)

Exoomsequencing, ook wel Whole Exome Sequencing (WES) genoemd, is een test waarbij het mogelijk is om alle exonen en de intronovergangen van de 20.000 genen (het exoom) van een patiënt te onderzoeken in één test. Bij deze test worden er zowel pathogene nucleotidevarianten, zoals missense, nonsense, splice site, als kopienummer varianten (deleties en duplicaties) gedetecteerd. Bij drie panels (verstandelijke beperking, multipele congenitale afwijkingen en Mendelioom) worden kopienummer varianten (CNV) genoomwijd geanalyseerd (bij MCA en Mendelioom vanaf 1 april 2019). Bij alle andere panels gebeurt dit enkel panelbreed. Op verzoek kan genoomwijd CNV analyse verricht worden bij ieder genpanel. In 2011 is de afdeling genetica begonnen met WES in diagnostiek. In februari 2019 is op ons lab de 17.000ste diagnostische exoom-analyse verwerkt.
 
Voor genetisch heterogene aandoeningen kunnen we met exoomsequencing efficiënter op zoek gaan naar de moleculaire oorzaak. Voor veelvoorkomende heterogene aandoeningen hebben wij panels ontwikkeld met hierin de bekende ziektegenen. Voor de aandoeningen die in deze panels voorkomen is het mogelijk om het betreffende genenpakket te laten onderzoeken (stap 1). Deze panelonderzoeken zijn inmiddels beschikbaar voor alle medische specialisten met uitzondering van panels erfelijke kanker, MCA (multiple congenitale afwijkingen) en Mendelioom. Deze panels kunnen uitsluitend door klinisch genetici aangevraagd worden.

In het geval dat de oorzaak van de aandoening binnen het genpanel niet is gevonden, is een analyse van het gehele exoom (stap 2) een mogelijkheid. Bij deze tweede stap is er kans op bevindingen die niet met de adviesvraag te maken hebben. Het adviseren van patiënten hierover en het aanvragen van de analyse van het gehele exoom is alleen mogelijk voor Klinische genetica. Voor de klinische genetica is het ook mogelijk stap 1 en 2 in één keer te laten uitvoeren.

Daarnaast is het een optie om bestaande data opnieuw te laten analyseren. Dit kan bijvoorbeeld een ander genpanel of een gehele exoom-analyse zijn als het genpanel geen moleculaire oorzaak heeft opgeleverd (stap 2). Deze heranalyse van bestaande data valt onder het zorgproduct heranalyse (van WES).

Exoom­panels

Voor de actuele en voorgaande panel versies graag ons aanvraagsysteem bezoeken. Een overzicht van alle genen die door middel van exoomanalyse geanalyseerd worden en in welk panel het gen van interesse zich bevindt is te vinden via Genelists.

Algemene aandachtspunten bij de counseling van WES/WGS

Voor een aantal exoom panels hebben wij algemene aandachtspunten voor bij de counseling.

Specifieke aandachtspunten bij de counseling zijn beschikbaar voor de panels:

• Aritmogene cardiomyopathie (ACM)
• Brugada syndroom (BrS)
• Congenitale hartziekte (CHD)
• Craniofaciale afwijkingen
• Dilaterende cardiomyopathieën (DCM)
• Dyskeratosis congenetica
• Erfelijk beenmergfalen en predispositie voor hematologische maligniteiten
• Grote lengte
• Hartaandoeningen
• Hemostase/trombose (stollings)-stoornissen
• Hypertrofe cardiomyopathieën (HCM)
• Lange QT syndroom (LQT)
• Lymfatische afwijkingen
• Mannelijke infertiliteit
• Mislukte IVF pogingen, herhaalde molazwangerschappen en/of miskramen (IVFHM)
• Ritme- en geleidingsstoornissen (RITME)
• Slechthorendheid (Doofheid)
• Visusstoornissen

Meer informatie over ons beleid aangaande nevenbevindingen in de postnatale diagnostiek vindt u op de website van de VKGL. Het beleid aangaande nevenbevindingen bij prenataal exoom sequencing vindt u in dit document.

Met eventuele vragen kunt u mailen naar: gen@radboudumc.nl